近年來，小分子有機胺催化的醛對硝基烯烴的不對稱共軛加成反應受到較大關(guān)注，這是由于該反應的產(chǎn)物，即光學純的γ-硝基醛是包含γ-氨基酸、γ-丁內(nèi)酯、3,4-二取代吡咯烷在內(nèi)的一系列生物活性分子的合成砌塊。目前，有機胺催化的該類反應生成的產(chǎn)物以1,2-syn構(gòu)型為主，這是由于反應中生成的親電s-trans-E構(gòu)型的烯胺中間體與硝基烯烴發(fā)生Si/Si進攻導致的（Fig. 1-a）。其中，硝基與烯胺中間體的氮原子之間的靜電作用能夠促進這種反應歷程。而迄今僅有的醛對硝基烯烴的反式共軛加成則需要以Z-構(gòu)型的硝基烯烴為底物，或通過氫鍵誘導強制生成Z-構(gòu)型的烯胺中間體以及C2對稱的二級胺生成烯胺中間體。但這些方法僅對位阻要求不高的丙醛適用，因此目前還缺少一種對不同醛底物通用的與硝基烯烴進行反式共軛加成的方法（Fig. 1-b）。最近蘇黎世聯(lián)邦理工學院的Helma Wennemers教授結(jié)合此前工作，精心設(shè)計了一種基于三肽的有機胺催化劑，在催化劑的Cδ位引入兩個甲基基團，通過位阻效應迫使反應中生成s-cis-構(gòu)型的烯胺中間體，其與硝基烯烴發(fā)生Re/Si進攻，能夠以trans選擇性生成產(chǎn)物γ-硝基醛（Fig. 1-c）。該反應對不同的醛底物以及硝基烯烴底物均適用，相比于傳統(tǒng)方法具有更高的實用價值。催化劑側(cè)鏈的谷氨酸殘基中的羧基能同時作為硝基的絡(luò)合基團以及質(zhì)子給體，保證了催化劑的高活性。通過核磁以及DFT對反應機理進行研究后，作者認為該反應基于Curtin–Hammett模型，即中間體能量高低而非中間體組分決定了反應的立體選擇性。相關(guān)工作發(fā)表于Nat. Catal. （DOI: 10.1038/s41929-019-0406-4）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
作者首先對該反應的可行性進行了研究（Fig. 2）。作者利用此前發(fā)展的順式選擇性催化劑1催化丁醛與硝基苯乙烯的加成，反應能以1:35的比例得到順式加成產(chǎn)物。而在催化劑Cδ引入兩個甲基后，反應則以0.8:1的anti/syn選擇性得到一對混合物。這證明肽催化劑的Cδ取代類似物能夠?qū)Ψ磻牧Ⅲw選擇性產(chǎn)生決定性影響。
（圖片來源：Nat. Catal.）
作者在研究過程中還發(fā)現(xiàn)了其他問題：盡管上述實驗證明該策略在理論上是可行的，但是產(chǎn)物的ee值僅為59%，說明反應條件需要進一步優(yōu)化（Table 1）。由于肽催化劑中的羧基對催化活性至關(guān)重要，作者設(shè)計了一系列催化劑2的類似物以測試其收率及立體選擇性。此外，作者還對質(zhì)子溶劑（MeOH, CHCl3/iPrOH（9:1））,非質(zhì)子溶劑（THF, MeCN, dioxane, CH2Cl2, DMSO）進行了篩選。通過對反應參數(shù)進行一系列優(yōu)化，作者最終得到了最優(yōu)條件：以5 mol%基于八氫吲哚-2-羧酸（Oic）的有機胺5為催化劑，底物在-20 ℃下于dioxane/MeCN（1:1）中反應，能以大于95%的轉(zhuǎn)化率、6.5:1的反式選擇性及98%的ee值得到反式加成產(chǎn)物3a。
（圖片來源：Nat. Catal.）
作者隨后在最優(yōu)條件下對該反應進行了底物擴展（Fig. 3）。通過對一系列不同的醛底物和硝基烯烴進行組合，作者發(fā)現(xiàn)該反應具有優(yōu)秀的反式選擇性（anti/syn為3.5:1至>20:1）和對映選擇性（96-98% ee）。與此前發(fā)展的方法不同，帶有較大位阻取代基的醛同樣能以較高的收率和立體選擇性生成γ-硝基醛。通過增加催化劑負載量（20 mol%），即使是烷基的硝基烯烴也能以高對映選擇性生成反式為主的產(chǎn)物。這些結(jié)果均證明了三肽催化劑5在催化醛與硝基烯烴的反式共軛加成中具有極高的價值。
（圖片來源：Nat. Catal.）
為了究明反應機理，作者對反應中苯乙醛的烯胺中間體通過低溫核磁技術(shù)及DFT計算進行了研究。通過理論計算，作者找到了兩種主要的低能構(gòu)象，這兩種構(gòu)象均高度保守，表現(xiàn)為折彎形，更重要的是，均為s-cis-構(gòu)型。低溫ROESY譜表明在反應體系中，s-cis/s-trans約為3:1;而在三肽催化劑1催化生成的烯胺混合物中，s-cis/s-trans則為1:5.5。盡管兩者的比例定性地反應了共軛加成的選擇性傾向，但兩者的比例無法定量地反映立體選擇性。作者因此推測該反應符合Curtin–Hammett模型，即反應中經(jīng)歷能量較低的中間體生成的產(chǎn)物為主要產(chǎn)物。作者通過DFT計算研究了生成產(chǎn)物γ-硝基醛的相對能量，發(fā)現(xiàn)順式產(chǎn)物能量較低，在熱力學上是有利的，而由于反應中間體s-cis-構(gòu)型的能量要遠低于s-trans-構(gòu)型烯胺的能量，因此該反應才能通過s-trans-構(gòu)型烯胺生成熱力學上不利的反式加成產(chǎn)物。
（圖片來源：Nat. Catal. ）
總結(jié)
蘇黎世聯(lián)邦理工學院的Helma Wennemers教授通過精心設(shè)計Cδ雙甲基取代的三肽催化劑，發(fā)展了一種醛對硝基烯烴的反式共軛加成反應。該反應適用于不同的醛與硝基烯烴底物，改善了傳統(tǒng)條件只適用于丙醛底物的不足。通過低溫核磁及DFT計算進行機理研究，作者發(fā)現(xiàn)該反應符合Curtin–Hammett模型。反應歷程中，低能量的s-trans-烯胺中間體通過與硝基烯烴發(fā)生Re/Si進攻生成熱力學上不利的反式加成產(chǎn)物，為這類具有較高應用價值的化合物的合成提供了一種新穎的方法。
