1,2-二羰基化合物在生物分子中具有重要的作用，尤其是天然產物和藥物等。傳統(tǒng)上，α-酮酰氯是制備1,2-二羰基化合物主要底物。基于方法學的研究，一種無過渡金屬催化，由α-羥基酮，硫元素和芐基鹵三組分合成α-酮硫酯試劑被報道。反應機理研究表明，三硫自由基陰離子和α-羥基酮的α-碳自由基參與該轉化。α-酮硫代酯作為一種新型的1,2-二羰基試劑，可以與各類胺和氨基酸進行二羰基化反應，同時在溫和條件下，能夠實現(xiàn)與硼酸芳基酯的交叉偶聯(lián)反應。此外，該方法同樣也可應用于天然產物（polyandrocarpamide C）和藥物（Indibulin）的合成，同時可以合成具有多個雜原子和活性氫官能團的化合物。
1,2-二羰基化合物在天然產物和藥物中作為一種重要的結構單元。天然產物中， Licoagrodione，從中國藥草中分離獲得，具有抗微生物活性。丹參酮IIA（Tanshinone IIA）是從丹參分離出來，主要用于治療心血管系統(tǒng)疾病。Mansonone C，從滿天星中分離獲得，具有抗真菌活性。苦丁酮（Sophoradione）是從苦參中提取的，主要對腫瘤細胞具有一定的抑制性。由于二羰基的母體結構可以與體內的蛋白質結合等，一些常見的含二羰基分子已經用于臨床藥物，例如抗癌藥物（Indibulin和Biricodar），抗丙型肝炎病毒藥物（Boceprevir），治療皮膚類藥物（Fluocortin butyl）等。
此外，含二羰基的化合物經常用于合有機合成和材料科學領域，用于合成一些中間體和前體。如芳基取代的喹喔啉，廣泛的應用合成了光引發(fā)劑和基于熒光的傳感器等。傳統(tǒng)合成二羰基化合物主要是通過α-酮酰氯，但兼容性不好且存在一定的副反應。基于在天然產物研究中的方法學，硫酯鍵通過酯交換可形成酯鍵，例如通過化學肽連接的乙酰輔酶A。而在Corey-Nicolaou酯化反應中，硫酯作為一種既活躍又穩(wěn)定酯，已被廣泛用作合成酰基的中間體。
由于C-S鍵具有較弱的鍵能和相對穩(wěn)定性的性能，我們假設α-酮硫酯將是極好的1,2-二羰基形成試劑，可廣泛應用于化學領域。
基于前期課題組對硫化物的的研究與總結，我們假設三硫自由基陰離子可以在α-羥基酮的α位置發(fā)生反應。首先在無金屬的催化下，合成α-酮硫酯試劑，然后與多種胺和氨基酸反應，此外該底物同樣可以和硼酸芳基酯發(fā)生交叉偶聯(lián)反應，以構建二羰基碳化合物等。
該課題組首先合成二羰基試劑，作為下一步實驗的前體。通對大量實驗條件的篩選（堿，水的比例等），最終發(fā)現(xiàn)，在N2保護下，以S8作為硫源，KHCO3作為堿，TBAB（四丁基溴化銨）作為相轉移催化劑，CPME（環(huán)戊基甲醚）的水溶液最為溶劑，可使反應達到最佳效果。隨后，該課題組對底物適應性進行了研究，當含有給電子的α-羥基酮時，無論什么取代均可獲得中等以上的收率，此外，該反應也同樣應用于克級反應。當含有吸電子的α-羥基酮時，需以DMF作為溶劑，方可獲得中等以上的收率，由于在高極性溶劑中可以提高S3-自由基和烯酸根陰離子的生成速率和穩(wěn)定性。一些含有活性基團的底物（如酯，羥基等），雜環(huán)化合物（2-呋喃基和2-苯并呋喃基等），末端烯炔烴等，也同樣適用于此反應。
隨后，該課題組對反應機理進行了研究。首先，以苯基丙醇水合物為底物，在同樣反應條件下，并沒有獲得目標的硫酯，說明此反應并沒有經過苯基丙醇水合物這個中間體。而加入自由基捕獲器（TEMPO），在標準條件下，可以獲得目標產物，說明此反應由α-碳自由基參與。而在沒有硫源的情況下，并沒有檢測到2ab中間體，說明硫對促進自由基的產生。
基于上述的研究，該課題組提出了可能的反應機理。首先，硫元素與堿作用，產生三硫自由基陰離子。α-羥基酮底物在堿性條件下，在α處也產生自由基。此自由基中間體，在三硫陰離子與堿的作用下，發(fā)生耦合，形成中間體II。II的解離獲得化合物III并釋放HSS-。中間體III可以互變異構產生更具親核的硫負離子IV，然后進行SN2取代，最終獲得目標產物2a。
對反應研究機理研究完之后，該課題組以α-酮硫酯作為底物，首先和胺類底物（脂肪胺，芳香胺和氨基酸）進行了反應。弱親核試劑（十八胺等），具有空間位阻（叔丁胺）以及芳香胺均可獲得中等以上的收率。而將氨基酸應用于此反應，將對藥物分子的修飾具有重要的意義
在α-酮硫酯與各類胺反應成功研究后，該課題組繼續(xù)研究，芳基環(huán)與硼酸酯的二羰基化反應以構建二羰基碳鍵。α-酮硫代酯與硼酸芳基酯的交叉偶聯(lián)反應具有具有廣泛的應用，對于構建苯甲醚衍生物具有重要的意義。對于硼酸芳基酯底物擴展中，均能獲得良好的收率，說明底物的適用性很強。
此外該課題組對二羰基-氧鍵的結構也進行了進一步研究。芐醇已成功應用于二羰基化方案。α-酮硫酯可以在氫氧化鈉的水溶液進行水解，生成苯甲酰甲酸。而與常見的甲醇，乙醇反應，可以獲得高收率的氧代-2-芳基甲（乙）酸酯化合物。
為了進一步驗證此方法的適用性，該課題組還將此方法應用于相關天然產物以及藥物的合成。如抗癌藥物（Indibulin），天然產物（Polyandrocarpamide C和9,10-菲醌衍生物），結果均具有良好的收率，說明此方法在合成上具有重要的應用價值。
結論
姜課題組報道了，一種通過α-羥基酮和元素硫的自由基偶聯(lián)直接構建α-酮硫酯，其中將S8成功地引入了硫酯中。此方法避免使用惡臭的硫醇。通過使用α-酮硫酯與胺和環(huán)硼氧烷反應，分別獲得α-酮酰胺和苯甲醚衍生物等，并且在氨基酸酯和肽的構建中得以應用。這一簡便試劑為藥物以及天然產物的合成具有重要的意義。
原文標題：Design and application of α-ketothioesters as 1,2-dicarbonyl-forming reagents
期刊：Nat. Commun., 2019，10，2661? DOI: 10.1038/s41467-019-10651-w
姜雪峰，華東師范大學化學與分子工程學院，教授，博導。2008年7月于中國科學院上海有機所獲得博士學位，2008年7月-2011年7月于美國Scripps研究所進行博士后研究。2011年9月受聘華東師范大學。中組部“萬人計劃”青年拔尖人才，基金委優(yōu)秀青年科學基金，教育部“長江學者獎勵計劃”青年項目、“新世紀”優(yōu)秀人才和“霍英東”基金，上海市“東方學者”和“科技啟明星”。德國Thieme Chemistry Journal Award，日本ACP Lectureship Award，藥明康德生命化學研究獎。上海市五四青年獎章、上海市青年崗位能手，上海市第十三屆政協(xié)委員。中國化學會有機化學學科委員會委員，中國化學會化學教育委員會委員，中國化學會催化委員會均相催化專業(yè)委員會委員，中國化學會青委會委員，中國青年科技工作者協(xié)會委員，《化學試劑》副主編，《化學教育》編委，《中國化學快報》青年編委，Wiley旗下期刊《Heteroatom Chemistry》編委，Taylor旗下期刊《Phosphorus Sulfur Silicon and the Related Elements》 編委。元素周期表青年科學家“硫元素代言人”。
國際榮譽：
Ambassador of "Sulfur" in "Periodic Table of Younger Chemists" (2018)
International Advisory Board of MACOS (2018, Japan)
Editorial Board of 《Heteroatom Chemistry》(2018, Wiley)
Editorial Board of 《Phosphorus Sulfur Silicon and the Related Elements》 (2018, Taylor)
Editorial Board of 《Journal of Sulfur Chemistry》(2019, Wiley)
Guest Editor of "Homogeneous Catalysis from Young Investigators in Asia" (2017, CAJ)
藥明康德生命化學研究獎 (2017, WuXi AppTec)
Asian Core Program Lectureship Award (2016, Singapore)
Asian Core Program Lectureship Award (2016, Taiwan)
New Organosulfur Chemistry at Pacifichem (Co-chairman, 2015, Hawaii, USA)
Asian Core Program Lectureship Award (2014, Japan)
Asian Core Program Lectureship Award (2014, Singapore)
Thieme Chemistry Journal Award (2013, Germany)
