環(huán)丙烷是天然產(chǎn)物和生物活性分子中廣泛存在的結(jié)構(gòu)基元（如圖1所示）。事實(shí)上，環(huán)丙烷環(huán)可以通過(guò)降低活性物質(zhì)的親油性、提高其代謝穩(wěn)定性或改變其酸穩(wěn)定性來(lái)改善活性物質(zhì)的藥理特性。雖然環(huán)丙烷的合成方法已經(jīng)發(fā)展了很多，但烯烴和卡賓或類卡賓的環(huán)加成反應(yīng)在復(fù)雜分子中的應(yīng)用占主導(dǎo)地位。
在這種情況下，通過(guò)兩個(gè)雙生烷基形成C-C鍵來(lái)構(gòu)建環(huán)丙烷的最簡(jiǎn)單方法之一（方案1a）至今仍是一個(gè)難以捉摸的轉(zhuǎn)變。2006年，Yu和他的同事報(bào)告了通過(guò)鈀（II）催化惡唑啉導(dǎo)向的偕二甲基基的C（sp3）–H二碘化，然后進(jìn)行自由基環(huán)化的兩步合成環(huán)丙烷（方案1b）。此外，環(huán)丙烷已經(jīng)通過(guò)多米諾反應(yīng)生成，包括烯烴碳鈀化和C（sp3）–H活化，從而得到假定的4元鈀環(huán)中間體（方案1c）。本文報(bào)道了第一個(gè)通過(guò)兩個(gè)雙生甲基或一個(gè)甲基和一個(gè)活化亞甲基之間的偶聯(lián)反應(yīng)一步合成環(huán)丙烷（方案1d）。該反應(yīng)基于在初始氧化加成步驟中生成的鹵代芳基鈀的性質(zhì)，經(jīng)過(guò)1,4-Pd位移以生成σ-烷基鈀中間體。自Dyker的開創(chuàng)性觀察以來(lái)，此類烷基鈀中間體已在各種轉(zhuǎn)化中得到開發(fā)：β-H消除以生成烯烴，用硼酸和苯胺捕集，或分子內(nèi)脫芳烴碳鈀化，得到螺旋形產(chǎn)品。最近，作者發(fā)現(xiàn)，這種有機(jī)鈀物種也能夠使一個(gè)活化的C（sp3）–H鍵（即芐基和鄰羰基）的裂解，以生成氧和氮雜環(huán)。瑞士巴塞爾大學(xué)Olivier Baudoin課題組報(bào)道了這一機(jī)制在環(huán)丙烷形成中的應(yīng)用。10.1021/jacs.0c05887
這項(xiàng)工作的起源源于作者對(duì)Pd（0）催化C（sp3）–H生成苯并環(huán)丁烯（BCBs）的初步研究。最近再研究表明，堿對(duì)反應(yīng)結(jié)果的顯著影響（方案2）。如最初報(bào)道的那樣，在底物1a的分子內(nèi)C–H芳基化反應(yīng)中使用碳酸鉀作為堿在所示條件下，提供BCB 2a作為唯一可觀察到的C–H活化產(chǎn)物（條目1），以及原脫鹵副產(chǎn)物。用新戊酸代替碳酸鹽導(dǎo)致選擇性的完全改變，環(huán)丙烷3a成為唯一的C–H活化產(chǎn)物（條目2）。配體對(duì)選擇性也有顯著的影響，如前所述，大維族的P(t-Bu)3有利于BCB產(chǎn)物（條目3）。
根據(jù)這些最初的觀察結(jié)果，并受到馬丁的一項(xiàng)研究的啟發(fā)，作者決定通過(guò)化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)的每一步來(lái)重新研究反應(yīng)機(jī)理。圖2顯示了一個(gè)以定性能量剖面格式表示的初步機(jī)制。芳基溴化物1b與鈀(PPh3)4的氧化加成反應(yīng)生成配合物A，該配合物與新戊酸鹽進(jìn)行溴代反應(yīng)，生成配合物B1。后者與配合物B相平衡，其中含有一個(gè)膦配體和以K2模式配位的新戊酸鹽，其通過(guò)協(xié)同金屬化-脫質(zhì)子化機(jī)制進(jìn)行堿介導(dǎo)的C(sp3)–H活化，得到五元鈀環(huán)C1。從C1中還原消除提供BCB產(chǎn)物2b。或者，C1與新戊酸的質(zhì)子化反應(yīng)提供烷基鈀絡(luò)合物D1。序列B1→C1→D1導(dǎo)致整體1,4-Pd偏移。第二個(gè)堿基誘導(dǎo)的C(sp3)–H從D1激活導(dǎo)致罕見的四元鈀環(huán)E1，這已經(jīng)被Martin提出，它可以減少生成環(huán)丙烷3b。
Figure2. Qualitative energy profile of the reaction of substrate 1b based onexperimental observations. The relative stabilitiesof B2 and D1, C1 and E1, and 2b and 3b were calculated by DFT (see theSupporting Information for details). L = PPh3. TS = transitionstate; OA = oxidative addition; Sub = substitution; CH = C–H activation; PROT =protonation; RE = reductive elimination.
芳基溴化物1b使用PPh3作為配體，氧化加成后經(jīng)過(guò)1H和31P NMR鑒定，被發(fā)現(xiàn)是緩慢的，在80℃下16 h后僅形成26%的絡(luò)合物A，在120℃下形成72%的絡(luò)合物以及20%的剩余起始材料（方案3a）。以1b和Pd(PPh3)4（甲苯，120°C）為原料，以88%的產(chǎn)率合成了配合物A，并通過(guò)x射線衍射分析確定了其三維結(jié)構(gòu)（方案3）。與方案2中顯示的結(jié)果一致，在K2CO3存在下將A加熱至100°C，以65%的產(chǎn)率提供BCB2b（方案3b）。然后通過(guò)將絡(luò)合物A與KOPiv混合來(lái)分析取代步驟（方案3b）。該步驟相對(duì)容易，在室溫下緩慢形成芳基丙戊酸鈉B1（16小時(shí)后為25%，未顯示），在60℃下產(chǎn)率為82%。將溫度提高到80℃和100℃導(dǎo)致環(huán)丙烷3b的形成，但復(fù)合物B1減少了。結(jié)果表明，環(huán)丙烷產(chǎn)物的生成比氧化加成反應(yīng)快，氧化加成反應(yīng)最慢。已知的σ-烷基鈀絡(luò)合物(PhCMe2CH2)Pd(COD)ClD2（COD=環(huán)辛二烯）在甲苯中的存在下在室溫下的反應(yīng)導(dǎo)致烷基鈀新戊酸D1收率88%（方案S1，D1的結(jié)構(gòu)見圖2或方案3）。相比之下，在60℃下，D2形成了新戊酸芳基聚酰胺B1，因此表明B1比D1更穩(wěn)定。接下來(lái)分析了B1在不同溫度下的熱分解（方案3c）。在80℃時(shí)，D1和環(huán)丙烷3b都生成，100℃時(shí)環(huán)丙烷的比例明顯增加。還分析了烷基鈀新戊酸D1的反應(yīng)性（方案3d）。在80℃下，與降解產(chǎn)物一起形成了一種新的配合物，該配合物被分配給含有一個(gè)PPh3配體和?K2配位新戊酸鹽的芳基鈀物種B2。添加PPh3（1當(dāng)量）導(dǎo)致更清潔的轉(zhuǎn)化，單、雙連接物B1- B2和環(huán)丙烷3b的生成量相當(dāng)。將該混合物加熱至100°C可提供更高比例的B2和環(huán)丙烷3b，添加1當(dāng)量的KOPiv后，僅形成環(huán)丙烷。這些結(jié)果表明，芳基和烷基新戊酸鹽配合物B1、B2和D1在80°C時(shí)處于平衡狀態(tài)，并且都是通向環(huán)丙烷3b的有效中間體。最后，由于我們?cè)谏鲜鲅芯恐袥]有觀察到五元帕拉達(dá)環(huán)的形成，例如C1（圖2），可能是因?yàn)樗鼈兪歉吣苤虚g體，我們決定制備已知的五元化學(xué)需氧量穩(wěn)定的鈀環(huán)C2并研究其反應(yīng)性（方案3e）。在室溫下，在KOPiv、PivOH和PPh3存在下，形成了主要產(chǎn)物配合物D1和少量B1，從而表明與PivOH的質(zhì)子化反應(yīng)在動(dòng)力學(xué)上更傾向于芳香族配體而不是烷基配體上。加熱到80°C使D1和B1之間的比率倒轉(zhuǎn)，從而確認(rèn)B1具有較高的熱力學(xué)穩(wěn)定性，并生成少量的環(huán)丙烷3b。在100°C時(shí)，僅形成后者（61%的產(chǎn)率）。相比之下，在PPh3存在下將鈀環(huán) C2加熱到80°C只提供了良好產(chǎn)率的bcb2b。綜上所述，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以推斷出有機(jī)鈀配合物的以下相對(duì)穩(wěn)定性：B1>B2>D1>C1。此外，DFT計(jì)算表明，四元鈀環(huán)E1比五元異構(gòu)體C1的穩(wěn)定性差，約為7 kcal mol–1，因此建立了穩(wěn)定順序B1>B2>D1>C1>E1。此外，發(fā)現(xiàn)環(huán)丙烷3b比BCB2b穩(wěn)定1.7kcal mol-1。圖2提供了反應(yīng)剖面的定性概述，總結(jié)了所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果和計(jì)算結(jié)果。氧化加成是最高的動(dòng)力學(xué)障礙，這是由于相對(duì)電中性的PPh3被用作配體。在碳酸鹽和新戊酸鹽的存在下，五元鈀環(huán)C1的還原消除優(yōu)先發(fā)生，得到BCB產(chǎn)物2b。相反，新戊酸鹽通過(guò)C（sp3）–H激活產(chǎn)生四元帕拉達(dá)環(huán)中間體E1的第二甲基來(lái)促進(jìn)環(huán)丙烷3b的形成。碳酸氫鹽21和新戊酸都能打開鈀環(huán)C1，生成烷基鈀中間體，因此，新戊酸鹽促進(jìn)第二次C（sp3）–H活化事件導(dǎo)致環(huán)丙烷化的獨(dú)特能力仍不清楚，將是以后研究的對(duì)象。
Scheme 3. StepwiseStudy of the Reaction Mechanism through Stoichiometric Experiments
利用上述機(jī)理研究，成功地開發(fā)出了這種轉(zhuǎn)化的催化形式。在120℃下，使用10 mol% Pd(PPh3)4和2當(dāng)量新戊酸鉀在甲苯中以良好產(chǎn)率從芳基溴化物和三氟酸鹽前體中獲得未取代的環(huán)丙烷3b（方案4a）。然而，這種揮發(fā)性產(chǎn)物最好從三氟酸前體中分離出來(lái)，收率為72%。對(duì)于官能化環(huán)丙烷，140°C的溫度對(duì)于確保完全轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。此外，發(fā)現(xiàn)加入5%二甲基亞砜（體積分?jǐn)?shù)5%）可減少原脫鹵副產(chǎn)物的形成，這可能是由于增加了新戊酸鹽的溶解度。在這些標(biāo)準(zhǔn)條件下，考察了這種基于雙C（sp3）–H活化的環(huán)丙烷化反應(yīng)的通用性。在優(yōu)化的條件下（7285%產(chǎn)率），在季芐基碳上含有酯（3a，3c）、酰胺（3d）、保護(hù)胺（3e）或保護(hù)醇（3i，3m）的底物工作良好。值得注意的是，由于實(shí)際原因，使用鄰二甲苯作為溶劑，生成環(huán)丙烷3a的反應(yīng)被成功地放大到1 mmol。此外，與先前的工作一致，承載經(jīng)取代的直鏈烷基鏈的底物1f提供了期望的環(huán)丙烷3f（50%產(chǎn)率）和來(lái)自亞甲基C–H活化和β-H消除的烯烴4f的混合物。在芳香環(huán)上含有不同電內(nèi)插基團(tuán)的反應(yīng)物，如二甲氧基（3g-i）、亞甲基二氧基（3j）或TIPS保護(hù)酚（3k），得到了理想的環(huán)丙烷收率（65-81%）。同樣地，如氟（3l，3m，3o），硝基（3n）和三氟甲基（3p）等吸電子基團(tuán)也被發(fā)現(xiàn)是相容的。取代基在芳環(huán)（meta或para）上的位置對(duì)反應(yīng)結(jié)果沒有顯著影響。另外，吡啶基環(huán)丙烷3q的產(chǎn)率為70%，說(shuō)明雜環(huán)芳烴具有相容性。此外，與季碳（1r）或溴原子（1s，1t）鄰位官能化的底物以良好的產(chǎn)率（69-78%）提供相應(yīng)的環(huán)丙烷產(chǎn)物3r-t。值得注意的是，成功地進(jìn)行了兩次環(huán)丙烷化反應(yīng)，通過(guò)兩次連續(xù)的環(huán)丙烷化反應(yīng)（包括四個(gè)C（sp3）–H活化步驟），以92%的產(chǎn)率生成雙環(huán)丙烷3u。正如預(yù)期的那樣，含有芐基而不是甲基的底物沒有經(jīng)歷C（sp3）–H活化和環(huán)丙烷化反應(yīng)，而是直接進(jìn)行C（sp2）–H芳基化反應(yīng)，如6元環(huán)產(chǎn)物5所示（方案4b）。相反，在含有一個(gè)甲基和一個(gè)亞甲基與酯或腈基相鄰的季碳的情況下，三取代環(huán)丙烷的結(jié)構(gòu)是可能的。首先，合成了含有兩種酯的環(huán)丙烷3aa和3ab，產(chǎn)率平均，且具有良好的非對(duì)映選擇性，這可能是由熱力學(xué)控制引起的。也產(chǎn)生了含有腈基的位置異構(gòu)體3ac和3ad，盡管其非對(duì)映選擇性降低。最后，三取代環(huán)丙烷3ae的合成產(chǎn)率為86%，與3ab相比，具有較弱的非對(duì)映選擇性。
含有芳基取代的[3.1.0]雙環(huán)體系的分子顯示出有趣的生物活性，但其合成方法還不多。應(yīng)用作者新開發(fā)的pd-催化的雙C（sp3）–H活化反應(yīng)（方案5）研究了獲得這些有吸引力的支架的途徑。從內(nèi)酯6a開始，以低產(chǎn)率形成環(huán)丙烷熔融產(chǎn)物7a，并且主要產(chǎn)物是來(lái)自β氫消除的丁烯內(nèi)酯8a（方案5a）。從內(nèi)酰胺6b中獲得類似的結(jié)果。為了抑制烯烴的形成，與γ-內(nèi)酯和內(nèi)酰胺9進(jìn)行反應(yīng)，內(nèi)酰胺9在β位置上具有羰基位置的季碳（方案5b）。令人滿意的是，這種修飾使環(huán)丙烷內(nèi)酯10a-b和內(nèi)酰胺10c的產(chǎn)率達(dá)到65-79%。為了進(jìn)一步增加復(fù)雜性，采用了含有CH2CO2Me而不是CH3基團(tuán)的取代基片。以79%的組合產(chǎn)率獲得熔融γ-內(nèi)酰胺的可分離的3:1非對(duì)映異構(gòu)體混合物，主要非對(duì)映異構(gòu)體10c具有順式關(guān)系的芳基和酯基。這個(gè)例子表明，我們的方法也可以用來(lái)耦合兩個(gè)活化的亞甲基來(lái)合成四取代環(huán)丙烷。
Lemborexant11（Dayvigo?，圖1）是食欲素OX1和OX2受體的雙重拮抗劑，最近被批準(zhǔn)用于治療失眠。方案6描述了當(dāng)前方法在該生物活性靶的短合成中的應(yīng)用。市售芳基溴化物12的酯化和連續(xù)的烷基化和烯丙基化反應(yīng)得到甲酯13。后者經(jīng)受烯烴的酯還原和氧化裂解，后者直接提供γ-丁內(nèi)酯9e。在優(yōu)化條件下對(duì)9e進(jìn)行關(guān)鍵環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到收率79%的熔融內(nèi)酯10e。根據(jù)Szostak的方法，后者與氨基吡啶14和LiHMDS直接酰胺化，然后與嘧啶醇16進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，在8個(gè)步驟中得到28%的外消旋檸檬腈11。
總結(jié)，利用1,4-Pd位移機(jī)制，研究了分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)裂解兩個(gè)C-H鍵和鍛造一個(gè)C-C鍵。化學(xué)計(jì)量研究表明，氧化加成反應(yīng)是底物和催化劑的限速步驟。中間鈀配合物的特征描述了包括σ-芳基和σ-烷基鈀新戊酸鹽的機(jī)械路徑，它們通過(guò)五元二有機(jī)硅鈀環(huán)平衡。以新戊酸鹽為基，PPh3為配體，不利于從該帕拉達(dá)環(huán)的還原消除，并且有利于第二個(gè)C（sp3）–H鍵的激活，從而產(chǎn)生高能四元帕拉達(dá)環(huán)，該環(huán)丙環(huán)經(jīng)還原消除得到環(huán)丙烷產(chǎn)物。開發(fā)了一種催化版本，它能夠從簡(jiǎn)單的芳基溴化物或三氟酸鹽前體生成一系列高收率的芳基環(huán)丙烷，包括熔環(huán)系統(tǒng)。將熔融環(huán)丙烷的生成應(yīng)用于抗失眠藥物檸檬苦素的直接合成。
這項(xiàng)工作進(jìn)一步說(shuō)明，在鈀催化的C–H活化反應(yīng)中，調(diào)整催化劑和堿可以使機(jī)械路徑轉(zhuǎn)向高附加值產(chǎn)品的形成。
Direct Synthesis of Cyclopropanesfrom gem-Dialkyl Groups through Double C–H Activation
Antonin Clemenceau, Pierre Thesmar,Maxime Gicquel, Alexandre Le Flohic, and Olivier Baudoin
