芳胺，作為一種重要的郵寄結構廣泛存在于各種天然產物、藥物分子、有機功能分子當中。但作為一種基本的有機合成砌塊，在過去相當長的時間內，人類對于芳胺類化合物的合成方法相當有限。傳統的合成方法包括利用活潑芳烴進行的SNAr親核取代、銅催化的Chan-Lam{attr}2160{/attr}以及使用當量銅鹽進行的Ullmann反應等。這些反應普遍存在著底物適用性受限、官能團容忍度較低和反應條件苛刻等特點，在實際制備芳胺化合物時并不實用。
芳胺化合物的巨大應用前景和制備困境吸引了無數的化學家研究并試圖解決這一問題。隨著上世紀60、70年代起興起的過渡金屬研究熱潮，化學家們開始寄希望于應用過渡金屬催化劑，通過類似Suzuki反應那樣的的“氧化加成-轉金屬-還原消除“反應路徑來制備芳胺類化合物。在1983年，Migita課題組報道了首例Pd催化的芳胺合成工作，該工作使用溴代芳基化合物與胺基錫試劑發生反應，得到芳胺類化合物。這一反應打開了Pd催化C(sp2)-N偶的大門，此后十年，相關研究報道不斷。在經過了十年的研究和發展以后， Stephen L. {attr}2234{/attr}hwald 和 John F. Hartwig兩位教授在1994年各自獨立報道了應用溴代芳基物和胺基錫作為底物合成芳胺的改進工作，并在隨后的1995年分別報道了一種使用普通胺基化合物代替有毒錫試劑參與的無錫改進策略。自此，這種Pd催化的胺基化合物N-芳香化反應，也就是大名鼎鼎的Buchwald-Hartwig C-N偶聯反應才算初具模型。
在過去25年的時間里，隨著化學家們對過渡金屬及相關配體的研究越來越深入， Pd催化的Buchwald-Hartwig C-N偶聯反應的研究也逐漸深入。到今天為止，在芳胺類化合物的合成當中，Buchwald-Hartwig反應已經成為了一種基礎的合成工具手段，在實驗室研究與工業合成上扮演著越來越重要的角色。
為了適用不同類型的N-親核試劑，化學家們發展了許多種不同結構的配體調配Pd絡合物的金屬中心電性，從而改進催化劑的催化活性。迄今為止，已經形成了一個龐大的家族。本文將以Pd催化C-N偶聯反應的膦配體演變為例，簡述Buchwald-Hartwig反應的部分發展歷程，包括實驗室部分以及工業應用相關。
2 配體的發展與演變
配體，表示可與金屬中心原子產生鍵結的原子分子和離子，現代有機化學當中常適用不同結構的配體與金屬相互作用，形成催化活性差異巨大的金屬配合物催化劑。基于此，不難看出，配體在有機金屬化學研究當中具有無與倫比的重要性。在關于Pd催化Buchwald-Hartwig反應中，由于后過渡金屬Pd的自身特性，其在低氧化態下更傾向于和膦配體相結合，因此關于Pd的配體研究當中，膦配體的相關研究占了很多的戲份。結構迥異的膦配體，對于Pd在Buchwald-Hartwig反應中的催化活性改變可以用天翻地來形容。
2.1三(鄰甲基苯)磷配體
這一配體通用寫作P(o-tol)3,是早期有機金屬方法學當中的一種經典配體。該配體在C-N鍵偶聯方面的首次應用由Migita課題組在1983年報道，隨后同樣應用于Buchawald和Hartwig的無Sn策略當中。應用該配體形成的Pd配合物可以催化二烷基胺或烷基芳基胺類仲胺與溴代芳基物在THF或甲苯中反應，是早期C-N偶聯策略中較成熟、適用性較廣的方案。但由于Pd催化Buchwald-Hartwig反應相關研究早期存在難以解決的β-氫消除問題(Pd-H),所以反應當中不適用伯胺類底物。
Scheme 1
在相關的早期研究當中，聯用Pd2(dba)3與該配體形可以發生分子內的C(sp2)-N偶聯反應。這一反應被用在酶(ACE)抑制劑的合成當中,使用手性的氨基化合物1進行反應時，可以得到手性保持的中間體產物2。但是這種策略在分子間C(sp2)-N偶聯中并不適用，因為在反應過程中形成的“Pd-NH”中間體會發生無法避免的β-消除過程，干擾反應。
Scheme 2
2.2 芳香族雙齒磷配體
芳香族雙膦配體在Pd催化的C-N偶聯當中的應用使得該策略第一次具備了實際應用價值。在NaOtBu作用下利用DPPF或BINAP的鈀配合物作為催化劑可大幅度提高反應收率收率，并成功地完成了伯胺的芳基化轉化。在最初應用P(o-tol)3配體時，伯胺會在與Pd催化劑形成“Ar-Pd-NH“中間體后，傾向于發生Pd-H介導的β-H消除反應，阻礙還原消除的發生。而芳香族雙齒磷配體能夠成功催化伯胺發生轉化的一個重要原因是，其雙齒膦配體構型會對金屬中心產生螯合作用，與β-H消除相比，“Ar-Pd-NH”中間體會傾向于發生得到偶聯產物的還原消除，完成轉化。此外，使用空間位阻較高的二茂鐵基二烷基膦，例如1,1'-雙（二叔丁基膦基）二茂鐵（DtBPF），可提高反應的速率。更重要的是，該配體的鈀配合物可以催化芳基磺酸酯和氯代芳基物在溫和的反應條件下發生胺化反應。應用以上配體，成功地將反應適用底物范圍拓展到了芳基鹵代物以外。這一類配體與之前的P(o-tol)3相比，在反應性上有著極大的區別。使用該類配體，比如BINAP或DPPF，可以保持α-取代手性氨基化合物的空間構象，在胺化反應后得到構象保持的產物。近年來氯代芳基物與伯胺或仲胺發生的胺化反應也可以通過結合使用Ni(COD)2 (COD = cyclo-1,5-octadiene)與DPPF和其他雙齒配體（例如2,2'-聯吡啶）來完成。此外，使用BINAP預制備的Ni0絡合物可用于催化（雜）芳基鹵化物與伯脂肪胺間的反應。
Scheme 3
除芳香性雙齒膦配體的以外，POP類雙齒配體也被用于測試在Pd催化的C-N偶聯反應中的催化活性(Figure 4)。通過實驗探究，雙[2-(二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)的鈀配合物被證明在催化苯胺與芳基溴化物偶聯的具有很高的催化活性，不弱于相應的BINAP和DPPF配合物。在DPEphos結構的基礎上進一步優化，發現XantPhos配體可以催化鹵代芳基物和不同N親核試劑間的反應，包括胺、酰胺、磺胺、脲類等。在同期的研究中人們還發現，在Pd(dba)2 / XantPhos這一催化體系中加入催化量的三氟甲磺酸酯類金屬鹽可加速芳基鹵化物與酰胺的偶聯反應。相關研究的最新進展當中，使用了類酚噻嗪型Phos配體NiXantPhos的Pd配合物，在加熱條件下可以高效催化氯代芳基化合物與仲胺之間的反應。
2.3 剛性大位阻單齒膦配體
在雙齒芳族雙膦配體Pd配合物催化Buchwald-Hartwig反應中，氯代芳基物的反應活性極其受限，同時C-N偶聯反應的發生常常需要較高的溫度，這些限制的存在使得人們開始尋找其他類型的配體，以期反應能夠在更加溫和的條件下將反應應用于更多的底物類型當中。
化學家們最初預期使用電子更加富集的雙齒膦配體，增加金屬中心附近的電子密度來加速氧化加成這一反應決速步。在這種情況下，Buchwald報道了一種氨基膦配體Davephos（4），并將其應用于Pd催化的C-N偶聯反應中。通過研究發現，Davephos的鈀配合物在溴化及氯化芳基物胺化反應表現除了非常高的催化活性，甚至部分底物的胺化在室溫下便可以高收率進行。在他們隨后的關于Pd催化C-O鍵形成的研究當中，發現Davephos配體在與Pd金屬中心相互作用時，N-基團對Pd的配位作用和對金屬中心的電性影響很小。在去掉配體當中的N-配位基團后，他們開發了一系列在C-N偶聯反應中有著重要應用的新型聯芳基膦配體。
通過使用JohnPhos（5）或CyJohn-Phos（6）作為配體進行C-N偶聯的催化已經十分成熟，在這一催化體系中，使用各種胺類反應底物均可以實現氯代芳基物的胺化。擁有更大位阻的XPhos配體（7）的使用則有效擴大了芳基鹵化物胺化反應的適用范圍，能夠被應用于了芳基磺酸鹽的胺化和酰胺化當中，同時這一配體的Pd配合物可以在純水相當中完成鹵代物的氨化反應，省去了助溶劑的使用。BrettPhos（8）的發現是一個重大突破，它能夠有效促進甲磺酸甲磺酸酯的胺化以及芳基氯對伯胺底物的選擇性單芳基化。配體tBuBrettPhos 9可以催化方劑氯代物和酰胺的偶聯。近年來，一種新型配體RuPhos（10）被證明是仲胺與氯化芳基物偶聯的高效配體。該系列的二烷基聯芳基膦配體不僅適用于芳烴的胺化和酰胺化，而且烯基鹵化物和三氟甲磺酸酯也可以通過Pd催化轉化為相應的亞胺，烯胺和烯酰胺。
近年來，通過對反應過程進行動力學分析，人們設計了一種改進型配體11，該配體可以催化大位阻的α位三取代胺發生反應。進一步優化的配體12和相對應的缺電子Pd配合物使得體系中適用弱有機堿比如三乙胺，代替無機強堿。更進一步的tBuXPhos作為一種強力C-N偶聯配體，目前被廣泛的應用于藥物研發當中。
在Buchwald課題組發展這一類配體的同期，Hartwig課題組也同樣對C-N偶聯中存在的問題提出了自己的解決方案。他們使用了一系列帶有大位阻烷基的單齒膦配體來對反應進行優化。在測試中他們發現使用PtBu2(1-Ad) (13)和PtBu3 (14)配體的Pd配合物可以在室溫條件下以極高效率進行C-N偶聯反應，轉化通常可以在幾分鐘內完成。同時這一策略還可以在加入相轉移催化劑的情況下使用水相羥基類堿替代傳統的無機強堿進行反應。進一步的研究表明，帶有大位阻二茂鐵基團的烷基膦配體14的Pd配合物可以高效地催化鹵代底物與一級、二級胺的偶聯反應，得到高選擇性單芳香化產物。
在這些研究之后，今年來還有許多新穎的單齒膦配體被設計出來應用于C-N偶聯反應當中，代表性的有三氨基膦配體。此外，現今工業界已開始通過機械化學方法使用固體基質替代溶液，實現了無溶劑參與的Pd催化Buchwald–Hartwig胺化反應。關鍵是將Pd（OAc）2 / PtBu3用作催化劑并與 烯烴添加劑，用作鈀催化劑的分散劑以防止其失活。該方法可以胺化一定范圍的對位擴展的芳基溴化物，也可以以克為單位進行胺化，其潛在效用以空穴傳輸材料的合成為例。
2.4 Josiphos類雙齒膦配體
盡管通過使用前面小節中所述的含有聯芳基單齒膦配體的催化劑在C-N偶聯領域的應用取得了令人矚目的進展，但這些策略在實際使用當中仍然存在一些局限性，比如反應對伯胺單芳基化的選擇性低、雜芳族鹵化物胺化需要更高裝載量的催化劑負等。為了解決這一問題，Hartwig課題組設計了一種Josiphos型配體15來解決這些問題。他們的思路是在伯胺底物的反應進程中，金屬催化劑配體上的大位阻基團可防止反應中間體的二次芳香化，從而提高了反應對單芳基化路徑的選擇性。另外，這一配體的Pd配合物也可以催化雜環鹵代物的氨化反應。同時，這一配體還有一個突出的優點，即可以將配合物的裝載量降低至最低0.001 mol%，并且在伯胺參與的反應中展示了極高的單芳香化選擇性。
Scheme 7
這種策略被廣泛的應用于實驗室以及工業合成當中，同時反應還適用于雜環鹵代物轉化為雜環胺類化合物。近年來人們還發展出了一種更為高效的P,N配體MorDaIPhos催化鹵代物和氨水或肼的反應。
2.5 氮雜卡賓(NHC)類配體
氮雜卡賓類配體的Pd配合物以其極高的催化活性、極佳的穩定性和對于反應溫度的良好容忍度，使得這一類配體自問世以來就被應用于各類金屬參與的催化偶聯反應當中。在Buchwald-Hartwig 偶聯反應當中，氮雜卡賓配體同樣發揮著非常重要的作用。
不同存在形式的氮雜卡賓配體Pd配合物16、17、18是最早被應用于C(sp2)-N反應當中的氮雜卡賓類Pd金屬催化劑。（雜）芳基溴化物、氯化物與仲胺和苯胺的C-N偶聯反應在催化劑16的催化下都能有效地進行，最重要的是在這一反應當中氧氣的加入并不會影響轉化的發生。但是該催化體系仍舊存在一些不足，催化劑16不能催化芳基三氟甲磺酸酯和對堿敏感底物的偶聯反應。這一不足被后續的催化劑17、18的應用完美解決，同時應用17、18兩種催化劑可以使反應在更溫和的條件下發生，并且底物適用性更加廣泛。
在后續的研究中，化學家們試圖對催化劑18進行進一步優化。再他們將烯丙基配體片段換成肉桂基后，人們得到了一種高活性氮雜卡賓Pd配合物類催化劑19。應用這一催化劑，可以在極低裝載量的條件下，室溫下在幾分鐘內高效的完成氯代芳基物的胺化反應，同時許多大位阻類胺底物也能夠在19的催化下發生轉化。催化劑20則是由19將烯丙位配體替換成乙酰丙酮基團得到，它在一系列底物的胺化反應中表現出了很高的催化活性，底物范圍包括大位阻芳烴和雜環芳基氯化物等。
進一步的改進得到了催化劑21-PEPPSI，這一催化劑在2008年被報道應用于C-N偶聯反應當中。Pd-PEPPSI預催化劑21適用于更廣的底物范圍并能在較溫和的反應條件下完成轉化。現在常用21和多聚物材料組裝在一起作為C-N偶聯反應的催化劑使用，這一方法現在統稱為Pd-PEPPSI-IPent。此外，使用含有NHC的Pd配合物可以使二芳基亞砜類底物胺化，同時在反應中通過空間偏向來實現區域選擇性。
來源：純創科技
