苯并稠合雜環片段廣泛存在于天然產物、藥物、染料和除草劑中，其中呋喃并二氫吲哚和四氫呋喃并苯并呋喃是關鍵的母核結構（Figure 1）。Garg課題組通過還原中斷的Fischer吲哚化完成了Aspidophylline A的首次不對稱全合成；游書力課題組開發了銅催化的吲哚的分子間脫芳構化串聯反應進行呋喃并二氫吲哚的構建；E. J. Corey課題組通過芳香串聯反應完成了Aflatoxin B2的不對稱全合成。近年來，Catellani和Larock等人開發了烯烴雜環化，從易得的起始原料構建各種雜環。
（圖片來源：Chem. Sci.）
鈀催化的烯烴的碳雜官能團化是合成多環雜環的有效方法，其主要通過烯烴與{attr}2169{/attr}鹵化物以及N-或O-親核試劑的雜-鈀化進行。然而，由于缺乏合適的手性催化劑，開發溫和條件下的不對稱碳雜官能團化挑戰巨大。最近，Mazet課題組通過兩種不同的手性配體首次實現了鈀催化的2,3-二氫呋喃（2,3-dhfs）的不對稱順式碳醚化和順式碳胺化（Scheme 1，a）。手性Sadphos配體在不對稱構建C-C和C-X鍵中表現良好，該配體是否可以在溫和條件下實現2,3-dhfs的不對稱碳醚化和碳胺化值得探討。近日，復旦大學張俊良課題組和華東師范大學劉路課題組通過兩個新修飾的Xiang-Phos作為手性配體實現了鈀催化的2,3-dhfs的高度化學、區域和對映選擇性碳雜官能團化（Scheme 1，b）。該成果發表于近期Chem. Sci.（DOI: 10.1039/D0SC01391A）。
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首先，作者利用手性亞磺酰胺膦配體研究了2-溴苯胺衍生物1a和2,3-二氫呋喃2a之間的碳胺化反應（Figure 2）,發現Ming-Phos M1、PC-Phos PC1、Xu-Phos Xu1和Xiang-Phos X1均未生成預期產物。令人高興的是，在Xiang-Phos (S, RS)-N-Me-X1和CH3ONa存在下，反應可以81%的收率得到預期產物3aa（48% ee），并伴有少量的Heck副產物4aa生成。其他手性配體如Ming-Phos N-Me-M1和Xu-Phos N-Me-Xu2的收率、對映選擇性以及區域選擇性均較差。
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在用Xiang-Phos(S, RS)-N-Me-X1作為手性配體的條件下，作者發現NaOPh為最佳堿，1,2-DCE為最佳溶劑（Table 1）。在手性配體苯基上引入空間位阻并增強給電子特性有利于提高催化過程中的對映選擇性和區域選擇性。于是作者利用新改進的N-Me-X5作為手性配體篩選了一系列鈀前體，發現五元環狀鈀預催化劑可用于碳胺化環化。將反應溫度降至20 ℃的溫和條件可以獲得相對較好的結果。當向反應體系中加入2當量水可以顯著改善反應性和對映選擇性。
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隨后，作者將各種取代的N-(2-溴苯基)-對甲苯磺酰胺衍生物用作2,3-dhf 2a的分子間不對稱碳胺化的偶聯配偶體（Scheme 2）。C4和C5位含鹵素、-Me、-OMe、-CF3、-OCF3、-CO2Me等取代基的2-溴苯胺均可以順利反應得到相應的呋喃并二氫吲哚。進一步的底物范圍研究表明，C3和C6位取代基的電性會影響收率和對映選擇性。當用N-(2-溴苯基)-苯磺酰胺替代1a時，可以高收率（92%）和高對映選擇性（95%）得到呋喃并二氫吲哚。將N上的Ts保護基替換為Ms和Ns后，僅通過NMR檢測到痕量產物；當苯胺N上含其他保護基如Boc、Cbz和Bz時，未觀察到預期產物。此外，作者還通過3aa的克級規模合成證明了該方法的潛在合成效用，其絕對構型通過單晶X射線衍射確證。
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通過對構建四氫呋喃并苯并呋喃的條件的快速篩查，作者確定了最佳反應條件（Table 2，entry 7）。接下來，作者用N-Me-X4將一系列取代的2-溴苯酚衍生物用作2,3-dhf的分子間不對稱碳醚化的偶聯配偶體（Scheme 3）。C4、C5和C6位含有不同電性取代基（-F、-Me、-OMe）的底物可以順利進行對映選擇性環化（90%~99% ees）。然而，當苯環C3位存在取代基時，僅觀察到痕量產物。
（圖片來源：Chem. Sci.）
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為了研究多取代稠合呋喃并二氫吲哚和四氫呋喃并苯并呋喃的結構，作者對一系列二氫呋喃衍生物進行了碳醚化，并發現其苯基上的電性變化對碳雜官能團化的收率和對映體控制有輕微影響（Scheme 4）。考慮到dhf環上含O-和N-雜環取代基的影響，將苯基換為苯并呋喃和喹啉取代基后，轉化效率得以保持。接下來，作者通過5-甲基-2,3-dhf研究了季碳手性中心的形成。在較高溫度下，增大鈀預催化劑和手性配體的用量后，碳醚化順利進行，而碳胺化僅檢測到相應的脫溴產物。多取代碳胺化產物的絕對構型通過3ac的單晶X射線衍射確定，而多取代碳醚化產物的絕對構型通過比較作者合成的與Mazet報道的6ab的比旋度和1H,1H-NOSEY-NMR譜圖得到確定。
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基于Mazet的研究以及作者對Pd/Sadphos催化體系的觀察和3aa與6aa的絕對構型，作者提出了碳胺化和碳醚化的手性誘導模型（Scheme 5）：該反應通過經典的氧化加成反應引發，然后進行配體交換、去質子化和2,3-dhf的配位。作者還假設不對稱雜鈀化是最終構建具有高區域和對映選擇性的光活苯并雜環的關鍵步驟。
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張俊良課題組和劉路課題組利用新修飾的Xiang-Phos配體作為手性配體開發了一種鈀催化的2,3-二氫呋喃的分子間碳雜官能團化方法。該方法反應條件溫和、具有高度化學、區域和對映選擇性，可用于合成多取代的苯并稠合雜環。
