今天為大家分享一篇發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，標題為Homochiral Metal?Organic Frameworks for Enantioselective Separations in Liquid Chromatography的文章。通訊作者為巴塞羅那科學技術研究所的Jose Ramon Galan-Mascaros教授。
金屬有機骨架(MOF)，即通過金屬中心與有機配體結合形成的具有多孔結構的晶體，在氣體儲存、催化和藥物傳遞等領域都有廣泛應用。MOF優(yōu)異的化學及結構設計靈活性為實現(xiàn)晶體結構特定尺寸、形狀和內部功能化提供了可能。MOF通過引入對映體連接基團，即可將手性引入至MOF骨架中。因此，構建手性MOF是開發(fā)新型手性固定相(Chiral Stationary Phases, CSPs)的有力策略。基于樟腦酸、酒石酸、氨基酸、寡肽等對映體有機連接子的手性MOF已被報道，并用于手性分離和不對稱催化。但是這些有機連接子尺寸較小，并且限制了所得框架的孔隙率，從而限制了客體分子大小、分析物濃度以及客體分子與固體載體的相互作用。 本文中，作者基于L-組氨酸，將N端氨基轉化為4H-1,2,4-三唑基團，制備出手性配體(S)-3-(1H-咪唑基)-2-(4H-1,2,4-三唑基)-丙酸(S-HTA)。其與銅鹽在水中直接反應制得結晶骨架TAMOF-1。TAMOF-1(三唑酸金屬有機骨架)具有約1200 m2 g-1的永久孔隙度，在水和有機溶劑中具有良好的穩(wěn)定性。作為CSPs，它有望對手性模型化合物和藥物表現(xiàn)出良好的對映體選擇性分離能力。 晶體結構及其穩(wěn)定性 單晶X射線衍射(XRD)數(shù)據表明TAMOF-1是由{Cu(S-HTA)2}單元互連而成的三維網絡(圖1a)。每個金屬中心與四個S-HTA連接，這些連接子分別在平面上方和下方錨定咪唑基和三氮唑基，而手性小分子的C端羧酸基團并不配位，進而形成具有P4332立方對稱性的中性骨架。為了更清晰地描述框架結構，作者簡化了框架與其底層網絡的連接模型。如圖1b所示，TAMOF-1顯示一個(10,3)-a連接的srs-型網絡，這種連接方式產生了一個具有3D交叉通道的充滿水分子的開放框架。如圖1c所示，完全移除客體后形成多孔結構，孔體積接近總體積的41%，其最大孔徑(Di)和游離孔徑(Df)分別為0.8 nm和0.5 nm。對同一晶體在298K、403K和100K分別進行三次XRD測試（如圖1d所示），除了溶劑損失外，該MOF材料并沒有發(fā)生結構的改變。此外，將單晶浸入蒸餾水中，再次進行XRD測試時，發(fā)現(xiàn)再水合結構與原來結構沒有明顯區(qū)別。因此，TAMOF-1對水合/脫水循環(huán)不敏感，證實了該手性MOF的結構穩(wěn)定性。通過將多晶樣品在中性、酸性和堿性介質的蒸餾水中浸泡4天進行評估，證明了該MOF材料也具有較好的化學穩(wěn)定性。 圖1. a)連接子S-HTA結構式和TAMOF-1晶體結構在[111]面上的投影；b)TAMOF-1簡化的(10,3)-a connected srs-type net；c)具有交叉螺旋通道的開放框架；d)Cu(Ⅱ)中心配位幾何的熱循環(huán)。 重力色譜分離 作者選擇布洛芬和沙利度胺研究了TAMOF-1作為CSPs在色譜制備級分離中的應用。常壓下，兩個對映體以不同的鋒面下降。由于(R)-布洛芬與TAMOF-1相互作用較強，導致(R)-布洛芬的洗脫較慢，(S)-布洛芬優(yōu)先離開TAMOF-1柱。在此條件下，(S)-和(R)-布洛芬得到了充分分離（圖2a）。對于6.9 mg的(±)-布洛芬樣品，以乙腈為洗脫劑，0.09 mL / min的流速下，回收得到ee> 99％的99％(S)-和92％(R)-布洛芬。值得注意的是，此過程不需高壓或混合溶劑來分離對映體。此外，底物可被流動相完全洗脫，保證了色譜柱可隨時使用而無需額外處理。類似條件下，TAMOF-1也能夠定量分離(±)-沙利度胺（圖2b）。當ee>99％時，(S)-沙利度胺的收率為78％，(R)-沙利度胺的收率為96%。 圖2. TAMOF-1對a)布洛芬(b)沙利度的重力色譜分離 理論計算 為了更好地理解手性分離機理，作者對布洛芬和沙利度胺的吸附進行了Monte Carlo模擬。作者首先通過計算每種對映體的吸附焓(ΔHst)分析了熱力學對兩種藥物分離的貢獻。從氣相和去溶劑化的TAMOF-1分子結構內部之間的焓差獲得ΔHst。ΔHst值與聚集態(tài)或溶劑無關，基于該數(shù)值可以比較TAMOF-1和對映體間的相互作用差異。對于布洛芬，吸附焓差(ΔHst RS)（用Widom試驗粒子插入法計算無限稀釋條件下的吸附焓，構型偏向Monte Carlo方法用于插入MC移動）為?27.34 kJ/mol，說明TAMOF-1優(yōu)先與(R)-布洛芬相互作用。而對于沙利度胺，其吸附焓差為+1.66 kJ/mol，表明TAMOF-1優(yōu)先與(S)-沙利度胺相互作用。接下來作者分析了能量最小化后的TAMOF-1與藥物對映體的結合位點(圖3a,b)，以了解手性識別的關鍵。布洛芬的吸附過程，是通過與Cu(II)的空位配位以及與三氮唑基團形成氫鍵來控制的。根據模擬，由于吸附的對映體構型發(fā)生了變化，這些鍵會從(R)-的2.35和1.63 ?延長到(S)-的2.72和1.75 ?，所以TAMOF-1與(S)-布洛芬的相互作用更弱。對沙利度胺的計算表明，數(shù)值較小的ΔHst RS源于鄰苯酰亞胺環(huán)和S-HTA中游離羧基之間氫鍵的相互作用，該鍵從(S)的2.82 ?延長到(R)的2.95 ?。理論模擬總體表明，由于手性通道和選擇性結合位點的存在，TAMOF-1可作為一種多功能的CSPs用于對映體的低能耗分離。TAMOF-1中弱的主客體相互作用與足夠高的ΔHst差異相結合，在實現(xiàn)定量分離的同時，避免一種對映體牢固地殘留在空隙中。 通過分子動力學(MD)研究，用相應的Arrhenius圖(圖3c,d)計算了兩種藥物的擴散活化能。由Arrhenius方程估計，在無限稀釋條件下(S)-布洛芬的自擴散系數(shù)比(R)-布洛芬快1個數(shù)量級(分別為1.0 × 10?11和5.7 × 10?12 m2/s)。(R)-沙利度胺擴散速度(8 × 10 12 m2/s)比(S)-沙利度胺(2 × 10 12 m2/s)稍快。兩種(R)-和(S)-對映體活化能的差異與相應的結合能的差異相當。 圖3. 布洛芬(a)和沙利度胺(b)吸附在TAMOF-1上的Monte Carlo模擬圖；(c)用MD計算的布洛芬(c)和沙利度胺(d)對映體擴散的Arrhenius圖。 手性HPLC色譜分離 最后，作者通過高效液相色譜柱(HPLC)來進一步探索TAMOF-1作為CSP的可能性。作者選擇反式-1,2-二苯基環(huán)氧乙烷作為分析物。TAMOF-1可在極性不同的多種溶劑系統(tǒng)中（95:5正己烷/異丙醇、100％異丙醇、100％乙腈）對反式-2,3-二苯基環(huán)氧乙烷實現(xiàn)基線分離（圖4a）。作者還測試了反式-1,2-二苯基環(huán)氧乙烷在三種廣泛使用的商用柱(AD、OJ、OD)中的手性拆分性能（圖4b）。盡管每個色譜柱都能夠分離反式-1,2-二苯基環(huán)氧乙烷，但這些商品柱的局限性是需要使用高度疏水的溶劑體系（95:5正己烷/異丙醇）。綜上，TAMOF-1填充的HPLC色譜柱具有高效的手性拆分性能，在洗脫劑體系通用性方面具有獨特的性能。 圖4. TAMOF-1填充的HPLC色譜柱對反式-2,3-二苯基環(huán)氧乙烷的色譜分離圖 結論 作者制備了一種3D單手性金屬有機骨架(TAMOF-1)，這種MOF具有高度多孔性，并且表現(xiàn)出優(yōu)異的化學穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性。TAMOF-1可作為CSPs，在極性不同的溶劑中分離多種外消旋化合物和手性藥物。理論研究表明，這種對映體選擇性分離性能來源于手性通道和選擇性結合位點的存在。這使得對映體在沒有強結合/識別位點的情況下，通過重力作用能夠實現(xiàn)低能耗分離。值得注意的是，TAMOF-1的制備可擴展到公斤級規(guī)模，這為低能耗手性分離的工業(yè)化提供了可能。 文字|徐茜 審核|史歌 參考文獻： J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14306?14316 DOI: 10.1021/jacs.9b06500 Link: https://doi.org/10.1021/jacs.9b06500
