引言
圖片來自 Beilstein J. Org. Chem.
但是，手性配體(S)-t-BuPyOx并非商品可得，同時沒有放量合成方法的報道。因此，Brian M. Stoltz等人開發了一條簡便的、高效的、可放大合成(S)-t-BuPyOx手性配體的方法。
圖片來自 Beilstein J. Org. Chem.
以2-氰基吡啶為起始化合物，在甲醇中用甲醇鈉在低溫下進行處理，制備相應的甲氧基亞胺吡啶3；
隨后在對甲基苯磺酸（p-TsOH）催化下，與(S)-叔亮氨醇進行環化，制備得到相應的(S)-t-BuPyOx手性配體。
該原始合成路線，第一步收率85%，第二步進行環化制備惡唑烷時，收率僅40%；同時該路線的反應收率變動大，并且使用硅膠柱色譜純化操作繁瑣。
為此，作者嘗試開發更加簡單有效的制備方法：
圖片來自 Beilstein J. Org. Chem.
經過逆合成分析，(S)-t-BuPyOx手性配體1的惡唑烷開環后，可以得到前體酰胺醇化合物4，酰胺4則可以由2-吡啶羧酸5和(S)-叔亮氨醇6進行酰胺縮合獲得。
完成了逆合成分析后，作者開始嘗試合成研究。
首先，探索酰胺化步驟：
圖片來自 Beilstein J. Org. Chem.
開始，以草酰氯(COCl)2活化羧酸5為相應的酰氯7，然后再和(S)-叔亮氨醇6縮合，結果收率為中等水平（55%），降低反應溫度，延長反應時間，經過柱色譜純化，收率提高至75%
隨后，作者又嘗試了常用的酰氯試劑——氯化亞砜（SOCl2），酰胺縮合步驟沒有使用堿，遺憾的是，在該條件下僅檢測到痕量的目標酰胺化合物
接著，使用二苯基亞磷酰氯（DPCP）將羧酸5轉化為酰氯7，然后與(S)-叔亮氨醇6制備相應的酰胺4，最高收率僅72%，同時發現堿對酰胺化收率影響很大
最后，使用氯甲酸異丁基酯（iBuCO2Cl）和N-甲基嗎啉（NMM）將吡啶甲酸5轉化為混合酸酐8，再在堿N-甲基嗎啉（NMM）存在下，與(S)-叔亮氨醇6發生縮合反應制備相應的酰胺4，收率達到了令人滿意的92%。
獲得酰胺醇4后，進一步探索環化制備惡唑烷：
圖片來自 Beilstein J. Org. Chem.
首先，嘗試了甲磺酰氯（MsCl）和對甲基苯磺酰氯（TsCl）將醇4轉化為相應的磺酸酯9或10，然后經過三乙胺處理以便原位進行環化，遺憾的是，雖然可以順利制備相應的磺酸酯，但是該酯化合物并沒有發生預期的關環反應
因為相應的氯化合物11也可以通過發生原位關環環化，制備惡唑烷1。
接著，作者使用氯化亞砜將醇4轉化為相應的氯化物，該化合物以鹽酸鹽形式11獲得，純化并經真空干燥后，該化合物11可以在空氣中存放一個星期而不變質。
隨后，探索發現鹽酸鹽11可以有效地進行環化，制備相應的惡唑烷，在氫氧化鉀類無機堿或甲醇鈉類有機堿作用下，反應的分離收率達到中等水平，最終在甲醇鈉條件下優化，反應3小時，可以獲得72%的分離收率。
化合物(S)-t-BuPyOx手性配體1在使用硅膠柱色譜純化時，觀測到10%的化合物被分解；隨后，作者通過中性氧化鋁色譜柱純化配體1，沒有發生分解，并且可以獲得高純度的目標化合物。
評述 圖片來自 Beilstein J. Org. Chem. 總的來說，作者為(S)-t-BuPyOx手性配體1開發了一條更加便宜、簡便、高效的制備路線。 原始路線總收率34%，起始化合物2-氰基吡啶2價格較貴，生產成本高，總收率低導致廢棄物多。 經過優化后，總收率提高到接近65%，將近翻翻，這可以有力地推進該手性試劑的商品化。
以下，附上該化合物的實驗制備方法，有需要的讀者朋友，可以好好參考：
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