近日，上海有機(jī)化學(xué)研究所張國柱課題組在Angew. Chem. Int. Ed. 上發(fā)表論文，報(bào)道了通過直接C-H官能團(tuán)化實(shí)現(xiàn)唑類化合物與1-芳基烷基溴化物的不對(duì)稱{attr}2129{/attr}。在藍(lán)光激發(fā)下，銅（I）/咔唑基雙惡唑啉（CbzBox）催化體系具有良好的反應(yīng)性和高的立體選擇性，從而可高效的構(gòu)建手性烷基唑化合物。

烷基化雜芳基化合物（alkylated heteroaromatics）作為一類重要的有機(jī)分子，具有獨(dú)特的生物學(xué)、藥學(xué)和材料學(xué)特性。Friedel-Crafts烷基化、Miniscitype自由基加成和金屬催化的烯烴加氫雜芳基化是構(gòu)建烷基化雜芳基化合物的傳統(tǒng)方法。近年來，使用易得的碳鹵化合物與雜環(huán)酸性C-H鍵的直接芳基化、烯基化和炔基化已取得重大地進(jìn)展。但是，使用鹵代烷進(jìn)行直接烷基化更具挑戰(zhàn)性，特別是含有β-氫的烷基化合物，易發(fā)生β-H消除、原脫鹵和自偶聯(lián)等副反應(yīng)。因此，芳基雜環(huán)的不對(duì)稱烷基化仍是一項(xiàng)具有難度的課題。

為了解決上述問題，近年來已開發(fā)出多種過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)方法?；趯?dǎo)向基團(tuán)的引入，能夠允許雜芳基化合物的單個(gè)C-H鍵選擇性烷基化。同時(shí)，雜芳基化合物酸性C-H鍵可實(shí)現(xiàn)直接烷基化。在過去的十年中，Miura[1a]，Huang[1b]，Zhou[2a]和Fu[2b]報(bào)道了在鈀催化下實(shí)現(xiàn)雜芳基化合物與烷基鹵化物之間的{attr}2247{/attr}。2012年，Hu[3]課題組首次報(bào)道了使用銅催化劑，實(shí)現(xiàn)唑類化合物與芐基溴的偶聯(lián)（Scheme 1, eq 1）。2016年，Ohmiya[4a]課題組開發(fā)了一種銅催化體系，實(shí)現(xiàn)γ,γ-二取代伯烯丙基磷酸酯與唑類化合物的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)（Scheme 1, eq 2）。然而，對(duì)于銅催化芐基溴化物與唑類化合物的不對(duì)稱烷基化反應(yīng)尚未被報(bào)道[4b]，相應(yīng)的手性烷基唑類化合物通過文獻(xiàn)中[5]的手性色譜柱拆分而獲得。此外，不對(duì)稱的C-H功能化具有原子和步驟經(jīng)濟(jì)性的特點(diǎn)，可輕松合成具有價(jià)值的光學(xué)活性分子。因此，迫切需要一種通過C-H功能化實(shí)現(xiàn)唑類化合物不對(duì)稱烷基化的新策略。

光氧化還原催化已成為一種強(qiáng)大的合成工具。Stephenson[6a-b]課題組報(bào)道了在室溫的光催化條件下，實(shí)現(xiàn)吲哚、吡咯和呋喃與溴代丙二酸酯的烷基化反應(yīng)。Fu[7a]課題組通過光誘導(dǎo)銅催化實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱C-N鍵的偶聯(lián)。有機(jī)所張國柱課題組受上述結(jié)果的啟發(fā)以及對(duì)銅催化的持續(xù)研究[8]，報(bào)道了一種有效的光促進(jìn)銅催化體系，實(shí)現(xiàn)唑類化合物的直接不對(duì)稱烷基化反應(yīng)。該反應(yīng)涉及由仲芐基溴生成自由基的過程（Scheme 1, eq 3）。

最近，該課題組報(bào)道了一種光誘導(dǎo)的銅催化體系，并使用二苯胺惡唑啉（BOPA）配體，實(shí)現(xiàn)烯烴的不對(duì)稱三組分烷基/芳基炔基烷基化反應(yīng)[8b]。作者推測(cè)，光激發(fā)的手性陰離子NNN-銅配合物可在溫和的條件下通過單電子還原活化烷基溴來促進(jìn)烷基自由基的生成，從而與雜芳烴結(jié)合形成碳-碳鍵[7b-d]。

首先，作者以苯并惡唑1a和（1-溴乙基）苯2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān) 反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。反應(yīng)的最佳條件為，使用t-BuCbzBox L3作為手性配體，CuI作為催化劑，藍(lán)色照射下于-10 ℃下反應(yīng)48 h后，即可獲得75％收率和90％ee的目標(biāo)產(chǎn)物3a（entry 15）。

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者開始對(duì)芐基溴底物2進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。反應(yīng)結(jié)果表明，具有不同長度的烷基鏈或含有無取代苯基的烷基鏈，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3d。對(duì)位具有弱的給電子基（3e和3f），鹵原子（溴、3g，氟，3h和3i），吸電子基團(tuán)（如三氟甲基，3j和3k）、以及苯基（3l）的底物，均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物。同時(shí)，具有鄰位取代的芐基溴化物（如Me和Cl），同樣可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3p和3q。同樣，含有萘（3m-3o）、雜環(huán)化合物（3r-3s）的底物，也與體系兼容。此外，烷基側(cè)鏈的末端具有氯化物以及3-溴環(huán)己-1-烯底物，均可實(shí)現(xiàn)此類轉(zhuǎn)化，從而獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3t和3u。然而，當(dāng)前條件不能獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3v-3z。

隨后，作者對(duì)苯并惡唑底物進(jìn)行了相關(guān)的擴(kuò)展（Table 3）。反應(yīng)結(jié)果表明，具有給電子基（Me、MeO）以及吸電子基（F、COOMe）的底物，均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4d。萘并惡唑（4e和4f）、苯并噻唑（4h和4i），均實(shí)現(xiàn)此類轉(zhuǎn)化，在和1-（1-溴戊基）萘反應(yīng)時(shí)效果更好。同時(shí)，二取代底物（4j和4k）、和具有空間位阻的1-（1-溴戊基）萘（4l））反應(yīng)時(shí)，同樣取得較好的結(jié)果。此外，使用（1-溴乙基）苯為底物時(shí)，需使用CuTc作為銅源，才能獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4m。然而，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，未能獲得芳基雜環(huán)產(chǎn)物4n-4p。

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的氘代實(shí)驗(yàn)（Scheme 2）。首先，在室溫下將1a與CuI和L3混合反應(yīng)2小時(shí)，然后加入CD3OD（20當(dāng)量），發(fā)現(xiàn)H/D交換（eq 1）。當(dāng)1a與tBuOLi在室溫反應(yīng)2小時(shí)，然后加入CD3OD，1a的C2具有85％的氘，這表明惡唑C2的去質(zhì)子化易發(fā)生（eq 2）。當(dāng)將1a與tBuOLi，CuI和L3混合并在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入CD3OD時(shí)，1a的H/D交換比約為88％，這表明銅配體配合物不影響鋰化步驟。[Li+oxazole-]的金屬轉(zhuǎn)移最可能形成[LCu-oxazole]-Li+配合物（eq 3）。芐基氯與環(huán)丙基的反應(yīng)僅提供開環(huán)產(chǎn)物，表明涉及自由基中間體（eq 4）。

根據(jù)上述的實(shí)驗(yàn)和相關(guān)文獻(xiàn)的查閱[9]，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理（Figure 3）。在堿和配體存在下，原位形成[LCuI]配合物（A），然后與[Li-azole]進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移生成[LCu-azole]-Li+中間體B。該中間體B作為光敏物質(zhì)進(jìn)行光激發(fā)，得到[LCu(I)-azole]-* Li+（C），后者將電子傳遞至烷基溴，生成LiBr和[LCuII-azole][R?]（D）。該中間體通過對(duì)映選擇性自由基捕獲，迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槭中訡u（III）中間體E。最終，從Cu（III）中心經(jīng)還原消除形成光學(xué)純芐基唑。此外，從D到產(chǎn)物的另一種直接SET過程也是可行的。

上海有機(jī)所張國柱課題組報(bào)道了一種可見光促進(jìn)銅催化體系，實(shí)現(xiàn)唑類化合物的不對(duì)稱烷基化反應(yīng)。該反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，并與各種唑類化合物相容。該體系成功的將可見光光氧化還原催化與銅催化的不對(duì)稱C-H功能化相結(jié)合，并使用單一的銅CbzBox配合物同時(shí)作為光催化劑和手性催化劑。