分享一篇發表在Nature Genetics上的文章，文章的題目為“KDM4C inhibition blocks tumor growth in basal breast cancer by promoting cathepsin L-mediated histone H3 cleavage”，通訊作者為來自美國丹娜-法伯癌癥研究所的Kornelia Polyak教授，其團隊研究方向為乳腺癌分子機制解析。

基底乳腺癌是一種預后較差的乳腺癌亞型，目前缺乏有效的治療手段。組蛋白賴氨酸去甲基化酶KDM4C在三陰性乳腺癌（TNBC）中經常發生擴增，但其在腫瘤發生發展中的具體作用及機制尚不明確。

作者發現KDM4C在基底TNBC中頻繁擴增，其表達水平與腫瘤細胞的生長和增殖密切相關。抑制KDM4C可顯著抑制KDM4C擴增的基底乳腺癌細胞的體外生長和體內腫瘤形成能力，且這種抑制作用依賴于KDM4C的去甲基化酶活性。由此作者希望進一步探索具體的作用機制。

然而，KDM4C抑制并未顯著改變其經典底物H3K9me3和H3K36me3的水平，但卻引起了廣泛的染色質可及性變化和轉錄組重塑。作者通過質譜和免疫印跡發現，KDM4C缺失會導致組蛋白H3的N端尾部被組織蛋白酶L（CTSL） 特異性切割，從而影響染色質結構和基因表達。

進一步，作者發現KDM4C抑制會促進轉錄因子GRHL2在453位賴氨酸點發生甲基化，甲基化的GRHL2能夠招募CTSL到染色質上，進而導致CTSL介導的組蛋白H3切割。而CTSL敲除可逆轉KDM4C缺失誘導的腫瘤生長抑制和染色質變化，表明CTSL在這一過程中起關鍵作用。

此外，作者發現KDM4C抑制通過CTSL介導的組蛋白H3切割，下調了谷氨酸-半胱氨酸連接酶（GCLC）的表達，導致谷胱甘肽（GSH）合成減少和活性氧（ROS）水平升高。ROS的積累進一步促進CTSL活性，形成正反饋循環，最終抑制腫瘤細胞生長。

總之，本研究揭示了KDM4C在基底乳腺癌中通過調控CTSL介導的組蛋白H3 切割和氧化還原平衡來促進腫瘤生長的新機制。這一發現不僅拓展了對KDM4C 功能的認識，還為基底乳腺癌的治療提供了新的靶點，即靶向KDM4C-CTSL-GSH軸。

本文作者：LJF

責任編輯：LZ

DOI：10.1038/s41588-025-02197-z

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