分享一篇發表在Nature Chemical Biology上的文章，題目為：ZBTB11 depletion targets metabolic vulnerabilities in KRAS inhibitor-resistant PDAC。本文通訊作者是加利福尼亞大學的Fleur M Ferguson助理教授和桑福德·伯納姆·普利比斯醫學發現研究所的Eric S. Wang助理教授。Ferguson教授的研究方向是將化學合成、生物化學、質譜分析和細胞生物學相結合，致力于開發癌癥和神經退行性疾病的新治療策略。Wang教授的研究方向是開發和使用化學工具來調節腫瘤細胞和宿主免疫細胞中的關鍵轉錄因子活性。

高度侵襲性的胰腺導管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinomas, PDACs）占所有胰腺癌的90%以上，是美國癌癥死亡的第三大原因。超過95%的PDAC患者的腫瘤由KRAS激活突變驅動，靶向致癌性KRAS的抑制劑曾被期望用來治療PDAC患者，但臨床與實驗結果顯示，腫瘤細胞往往在短期抑制后迅速發生代謝重編程，由依賴KRAS的信號驅動轉向高度氧化磷酸化（OXPHOS）供能，從而進入低增殖、高生存的耐藥狀態。如何解決該耐藥性問題，是當前PDACs治療的關鍵。

為了識別對抗OXPHOS介導的KRAS抑制劑耐藥性的靶點，作者評估了公共數據集以識別符合四個標準的靶點：(1) 在PDAC細胞發生KRAS抑制劑耐藥性過程中表達上調的蛋白；(2) 在糖酵解抑制培養基（低葡萄糖，加半乳糖）中對細胞存活必需，這種條件迫使細胞依賴OXPHOS；(3) 不是復合物I的組分，以免對正常細胞產生影響；(4) 化學可成藥的。通過這種系統性篩選方法，作者最終識別出ZBTB11作為一個有吸引力的抗OXPHOS靶點。

接著，作者開發了靶向ZBTB11的分子膠降解劑JWJ-01-306。該降解劑通過招募CRL4CRBN E3連接酶復合物，實現對ZBTB11蛋白的特異性降解。實驗結果顯示，JWJ-01-306在10 μM濃度下降解ZBTB11的Dmax達到60%（5小時），在處理24小時后加深至80%，DC50為620 nM。全蛋白質組學分析顯示，JWJ-01-306除了有效降解ZBTB11外，還會降解三個相關的C2H2鋅指轉錄因子，但這些脫靶效應不會產生混雜的表型后果。

在細胞增殖實驗中，JWJ-01-306展現出優異的抗耐藥效果。更重要的是，在PDAC患者來源類器官模型中，JWJ-01-306能夠增強KRAS抑制劑MRTX1133的抗腫瘤效應，通過預防性阻斷代謝逃逸途徑來增強對KRAS抑制劑的反應。與傳統的OXPHOS抑制劑相比，ZBTB11降解劑表現出更優的治療窗口和安全性特征。在人類iPS細胞衍生神經元的毒性評估中，JWJ-01-306與陰性對照相比，在線粒體膜電位、活性氧產生、神經突分支長度和神經元存活率等指標上都顯示最小的效應。

綜上所述，這項研究發現了ZBTB11作為KRAS抑制劑耐藥PDAC中新型合成致死依賴性的重要靶點，并成功開發了能夠使耐藥細胞對KRAS抑制劑重新敏感的分子膠降解劑。這不僅為克服PDAC中的KRAS抑制劑耐藥性提供了創新的治療策略，也為其他代謝重編程驅動的癌癥耐藥機制研究開辟了新的方向，具有重要的臨床轉化潛力和科學意義。

本文作者：YSL

責任編輯：MB

DOI：10.1038/s41589-025-01978-1

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01978-1