三氟啶磺隆可以由中間體3-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-磺酰胺和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶偶聯得到。后者可以大量得到，前者目前有3條合成路線。

合成路線一是選用2-氯-3-羥基吡啶為起始原料，首先選用芐基保護羥基，然后和硫脲反應，接著通入氯氣氧化再氨化，最后在鈀碳的催化下氫解脫保護得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。

合成路線二同樣是選用2-氯-3-羥基吡啶為起始原料，首先與對甲苯磺酸三氟乙酯反應，再與硫脲反應得到2-巰基-3-三氟乙氧基吡啶，通入氯氣后氨解得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。

合成路線三是以煙酰胺為起始原料，首先發生Hofmann降解得到3-氨基吡啶，然后被過氧化氫氧化后氯代得到2-氯-3-氨基吡啶，重氮化后再用三氟乙醇醇解得到2-氯-3-三氟乙氧基吡啶，再與硫氫化鈉反應得到2-巰基-3-三氟乙氧基吡啶，用次氯酸鈉氧化得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。

3條路線相比，合成路線一選用芐基保護羥基，而且脫保護要用貴金屬催化，后兩條路線步驟較短，不用保護羥基，直接反應。

在已有的合成路線的基礎上，筆者同樣選用不保護羥基的方法，以2-硝基-3-羥基吡啶為起始原料，首先和甲磺酰氯反應，然后和芐硫醇發生親核取代，和2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯發生醚交換，再經過次氯酸鈉的氧化，氨氣氨化得到目標中間體，最后和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶偶聯得到三氟啶磺隆。

圖1  三氟啶磺隆的合成路線

1.1 主要儀器與試劑

Bruker AVANCE (核磁共振波譜儀600 MHz) 和Agilent 400 MHz；maXis超高分辨飛行時間質譜儀(maXis)。

所用試劑無特殊說明均為市售分析純試劑，由國藥試劑或薩恩化學技術（上海）有限公司提供。

1.2 三氟啶磺隆的合成

1.2.1 2-硝基吡啶-3-基甲磺酸鹽的合成

在50mL的茄形瓶中加入2-硝基-3-羥基吡啶（1.4g，10mmol）、三乙胺（1.39mL，1.3eq）和10mL二氯甲烷，將所得溶液冷卻至0 ℃，然后緩慢滴加甲磺酰氯（1mL，1.3eq）。滴加完畢后，溫度升高至室溫反應1.5h，反應結束后加入少量稀HCl和NaHCO₃溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取，得到的有機相用無水硫酸鈉干燥后旋干，得到化合物1為深黃色油狀物，質量為2.02g，不作進一步提純。

1.2.2 2-（芐硫基）吡啶-3-基甲磺酸鹽的合成

在50mL的茄形瓶中加入化合物1（2.02g）、芐硫醇（1.29mL，1.1eq）和15 mL N,N-二甲基甲酰胺，冰浴下攪拌。將氫氧化鉀（1.9g，1.4eq）溶解于4.4 mLH₂O中制備30%的氫氧化鉀水溶液，冰浴下將氫氧化鉀溶液緩慢滴加至上述溶液中。滴加完畢后繼續冰浴反應1h，反應結束后將混合液倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，得到的有機相用無水硫酸鈉干燥后旋干，柱層析得到化合物2為淡黃色固體，質量為1.51g，前兩步總產率為51%。試驗數據：¹HNMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.41 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 7.25 – 7.23 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.17 (s, 3H).

1.2.3 2-（芐硫基）-3-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的合成

在50 mL的茄形瓶中加入化合物2（1.48g，5mmol）、2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯（1.6g，1.8eq）、碳酸鉀（1.03g、1.5eq）、10 mLN,N-二甲基甲酰胺，在120 ℃油浴下反應2 h。反應結束后，加入水淬滅，用乙酸乙酯萃取，得到的有機相用無水硫酸鈉干燥后旋干，柱層析得到化合物3為白色固體，質量為1.2 g，產率為80%。試驗數據：¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 2H), 7.33 – 7.28 (m, 3H), 7.26 – 7.21 (m, 2H), 7.02 – 6.99 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.35 (q, J = 8.1 Hz, 2H)。

1.2.4 3-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-磺酰胺的合成

在100mL的茄形瓶中加入化合物3（1.49g，5mmol）、15mL二氯甲烷、10 mL濃鹽酸，將所得溶液冷卻至-5 ℃，然后緩慢滴加有效氯含量為8%的次氯酸鈉（18.5mL，10eq），滴加完畢后室溫攪拌1.5h，反應結束后，用乙酸乙酯萃取，得到的有機層用無水硫酸鈉干燥，旋干后加入10mL二氯甲烷，冷卻至0 ℃，然后通入氨氣20min，旋干溶劑，柱層析得到化合物4為白色固體，質量為0.78 g，產率為61%。試驗數據：¹HNMR (400MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 4.99 – 4.91 (m, 2H).¹³CNMR (101MHz, dmso) δ 151.01, 148.63, 141.40, 128.53, 123.95, 122.65, 65.79。

1.2.5 三氟啶磺隆的合成

在50 mL的茄形瓶中加入化合物4（1.28g，5mmol）、4,6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶（1.6g，1.2eq）、10mL乙腈，冰浴降溫至0 ℃并緩慢滴加三乙胺（0.8mL，2eq），滴加完畢后室溫下攪拌1h，反應結束，旋干溶劑，殘液中加入少量稀HCl洗滌，然后用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥后柱層析得到化合物5，質量為1.88g，產率為86%。試驗數據：¹HNMR (400MHz, DMSO) δ 12.75 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.99 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H). ¹³CNMR (101MHz, DMSO) δ 172.04, 158.26, 157.79, 151.41, 150.89, 141.70, 127.18, 125.64, 81.43, 66.61, 54.33。

在該路線的合成步驟中，最為關鍵的是第4步化合物4的合成。這一步是氧化反應，選用的氧化劑是次氯酸鈉，首先芐硫基團和次氯酸鈉發生氧化還原反應，生成亞磺酸中間體，然后氯離子進攻取代得到磺酰氯，因此次氯酸鈉作為氧化劑需要過量，得到的中間體磺酰氯再被氨氣氨化得到化合物5。首先，在鹽酸加入量和反應時間不變時，于-5 ℃下改變次氯酸鈉的加入量，考察次氯酸鈉的用量對磺酰氯產率的影響，見表1。

試驗發現，隨著次氯酸鈉用量的增加，反應產率得到了提高，當次氯酸鈉的加入量是反應物的10倍時，生成磺酰氯的產率最高，達到74%，繼續提高次氯酸鈉的用量對反應產率的影響并不大。

由于這一步是氧化反應，在滴加次氯酸鈉過程中，會出現反應體系溫度升高的情況，一旦溫度升高，就會發生副反應。為了防止副反應對磺酰氯產率的影響，筆者采用低溫緩慢滴加的方法。在鹽酸、次氯酸鈉加入量和反應時間不變時，考察了滴加溫度對于磺酰氯產率的影響（表2）。

試驗發現，當滴加溫度高于0 ℃時，反應產率較低，可能有副反應發生，當溫度降低至-5℃以下時，能有效抑制副反應的發生，產率提高至74%。因此，最終選擇滴加溫度為-5℃。

筆者首先嘗試將得到的磺酰氯緩慢滴加至氨水，發現反應效果不佳，原料在長時間的反應條件下都不能反應結束，因此選擇將得到的磺酰氯溶解在二氯甲烷中，然后通入氨氣氨化，氨化的過程很快，效率很高，因此需要控制通入氨氣的時間。在恒定溫度為0 ℃時，通入不同時間的氨氣，考察氨化時間對磺酰氯產率的影響（表3）。

試驗發現，氨化時間為20 min時的效果最好，收率能夠達到82%，繼續延長反應時間，反而會使產物轉化為雜質，收率降低。

本合成路線主要選用2-硝基-3-羥基吡啶為起始原料，首先經過兩步取代反應，然后發生醚交換，再氧化、氨化，最終偶聯得到產物三氟碇磺隆。本合成路線反應條件易于達到，可工業化應用。

來源：《世界農藥》第二期