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將脂環胺中不活潑的C-H鍵直接轉化為C-C或C-X鍵，是對天然產物和藥物分子中普遍存在的雜環結構進行官能團化的理想方法。環胺的α-C-H鍵官能團化已取得相當大的進步，但是大多數方法不兼容胺N-H鍵，因此需要引入保護基團，這通常會對下一步轉化產生阻礙。環胺上更遠位置上的C-H鍵的官能團化方法僅限于叔胺、N-芳基或N-酰基胺，而同對環胺環上的多個位置進行官能團化是非常少的。直接形成仲胺產物，以及在一次操作中同時對環胺環上三個位點進行官能團化還都沒有報道。

最近，美國佛羅里達大學Daniel Seidel課題組發展了在不需要保護基或過渡金屬的情況下，對脂環仲胺的β-C-H鍵區進行域選擇性官能團化的策略，并在一次操作下最多可在環上引入三個取代基，其成果發表在Nature Chemistry（DOI: 10.1038/s41557-020-0438-z）。

現有的脂環胺及其衍生物的β-C-H鍵官能化方法可通過不同的反應途徑來實現（Fig. 1a-1e），通常需要引入導向基團，并且在金屬催化下還會產生一定比例的α-芳基化產物。受Wittig和Hesse關于N-鋰化胺的開創性工作的啟發，N-鋰化的吡咯烷與不可烯化的亞胺反應，可實現β-C-H官能團化和芳構化（Fig. 1f）。作者最近開發了一種對未保護脂環胺的直接α-C-H鍵官能團化的方法（Fig. 1g）。有機金屬親核試劑加成到由N-鋰化胺1和簡單酮氧化劑原位生成的環狀亞胺1-哌啶2上，這一策略也可能促使β-C-H的官能團化（Fig. 1h）。具體地說，設想2的去質子化生成環內1-氮雜烯丙基陰離子4。然后，1-氮雜烯丙基陰離子可以與烷基化試劑結合，從而形成新的亞胺5。5經還原后處理生成β-官能團化的胺6。此外，亞胺5與親核試劑反應生成的中間體鋰7也能進一步生成α,β-雙官能團化的胺8（Fig. 1i）。最后，同樣以這一思路就可以通過一次操作來制備α,β,α'-三官能團化的脂環胺（Fig. 1j）。實現這些取代方式取決于首先生成內環1-氮雜烯丙基陰離子4的能力。作者認為最主要的是鋰化脂環胺和酮原位生成單體內環亞胺要與加入適當的堿所發生的去質子反應相兼容。

（圖片來源：Nature Chemistry）

為避免不良的競爭性反應和N-烷基化反應，經過大量的實驗和優化，作者確定了簡單的反應步驟將脂環仲胺的相應的母體雜環有效地進行β-官能團化（Table 1）。單體環狀亞胺由N-鋰化胺和三氟苯乙酮原位制備，隨后與二異丙基氨基鋰（LDA）發生去質子化形成內環1-氮雜烯丙基陰離子，該陰離子可以與各種芐基、烯丙基和烷基鹵反應。接著，使用硼氫化鈉將中間體亞胺還原，通常以良好的產率獲得β-取代胺。

盡管N-Boc保護不是絕對必須的，但對大多數胺進行了保護之后可以促進產物分離。作者發現高分子量的(±)-11y和(±)-11z屬于相對非極性產物，兩者含有游離氨基，很容易分離。對于大規模反應，如多極性胺(±)-11f的合成，可以很容易通過蒸餾將其分離提純，得到游離堿形式的產物。(±)-11f 為CCR3拮抗劑的核心結構，以前至少需要五個步驟才能合成其外消旋形式。胺β-烷基化與一系列官能團相容，包括鹵化物、腈、酯、醚、烯烴和不同的雜環。各種大小的環狀烷基胺也很都可以順利地完成β-官能團化。在C4位上存在的取代基的哌啶產物具有優異的非對映選擇性。2-甲基-哌啶以良好的產率完成了區域選擇性β'-芐基化生成(±)-12u。

（圖片來源：Nature Chemistry）

作者對反應程序進行簡單的修改，即通過添加有機鋰親核試劑來代替NaBH₄還原步驟，可以制備范圍廣泛的α,β-雙官能團化脂環仲胺（Table 2）。這類反應在許多情況下均有良好的非對映選擇性。除(±)-13n外，所有產物非對映異構體都易于分離。α,β-雙官團能化仲胺產物是重要的有機骨架，可進一步轉化為各種其他結構的化合物，例如，(±)-13r可很容易地轉化為雙環叔胺(±)-14。

（圖片來源：Nature Chemistry）

另外，作者也前所未有地實現了在一次操作下獲得環上三個不同位置官能團化的產物（Table 3），進一步證明了該方法對實現脂環仲胺C-H鍵官能團化的能力和優勢。將N-鋰化的(±)-13a中間體暴露于三氟乙酰丙酮中，然后加入正丁基鋰，可有效合成具有三個不同取代基的α,β,α'-三官能團化的胺(±)-15a。取代基的位置只需更改加料順序即可隨意更改，可通過更改順序合成(±)-15a的結構異構體(±)-15b。作者還用N-甲基哌嗪和氮雜環辛烷成功進行了類似的轉換，分別生成相應的三官能團化產物(±)-15c和(±)-15d。雖然胺的C-H三官能團化產物的產率較低，但是這一方法可以應用在相關藥物合成中。