吡啶環作為最常見的雜環在多達60種FDA上市藥物中存在，而且吡啶化合物還可以作為配體在有機金屬催化中被廣泛應用。因此，吡啶化合物的構建一直是人們的研究熱點。其中，缺電子烯烴的吡啶化反應便是一種高效的方法。在這方面，Jui課題組利用貴金屬光催化劑實現了脂肪缺電子烯烴的2-吡啶化反應。之后，黎書華課題組利用吡啶-硼的自由基策略實現了多種脂肪烯酮與4-氰基吡啶的加成反應。最近，Scheidt課題組同樣利用光催化的策略實現了丙二酸酯烯烴的吡啶化反應，但是反應只適用于芳香取代基。綜上所述，目前仍缺乏一種高效通用的方法去實現缺電子烯烴的吡啶化反應。近日，南陽師范學院張勝課題組與美國德州理工大學Michael Findlater課題組合作利用電化學還原的方法，在單電解池的條件下實現多種缺電子烯烴的吡啶化反應。相關成果在線發表于Org. Lett.（Org. Lett. 2020, 22, 3570-3575）。

首先，作者以4-氰基吡啶作為吡啶源，烯酮2a作為模板底物（Scheme 3）。這一底物在先前的工作中一直未被研究。當選用ⁿBu₄ClO₄作為電解質，石墨棒為陽極，鎳片為陰極，碳酸鈉和Ni(acac)₂作為添加劑時反應可以獲得最高產率（60 %）。當去除添加劑Ni(acac)₂后，反應只能獲得38%的產率，說明鎳鹽在反應中有較好的促進作用，這種促進作用可能是來自于鎳與4-氰基吡啶的配位作用。當反應不通電時，未能檢測到目標產物。反應在分電解池的陰極部分進行時仍可較好地保持產率。由此說明，反應是通過電化學還原進行的。

（來源：Org. Lett.）

接下來，在最優的反應條件下作者對各種烯酮底物進行考察（Scheme 4）。研究表明，取代基的電子效應對反應的產率有一定影響（3b-3j），吸電子基導致反應的產率有所降低。不過值得一提的是BPin取代基在反應中可以很好地兼容，雖然反應的產率有明顯降低，但是BPin取代基為后續的衍生化反應提供了可能性。作者還對取代基的位置效應進行研究（3k-3n），間位和鄰位取代基都可較好的兼容。另外，反應也可以適用于稠環和雜環取代基（3o-3p）。多取代芳基烯酮會導致反應的產率有所降低（3q-3s），而改變烯酮中的R¹基團對反應影響較小（3t-3u）。當使用脂肪烯酮或是環狀烯酮作為底物時（3w-3ac），反應的產率有所降低。最后，作者又考察了其他的氰基吡啶底物，2-氰基吡啶、3-氰基吡啶以及4-氰基-2-氟吡啶都不能給出相應的產物（3ad-3af），這可能是由于位阻效應導致吡啶氮難以與鎳配位，從而降低了底物的反應活性。4-氰基-3-氟吡啶則可以被很好地轉化成目標產物3ag，即使氟取代基在加成中有一定的位阻。此外，該反應還可以放大到克規模以上，反應的產率得到較好地保持（3a，51%產率）。

（來源：Org. Lett.）

在對烯酮底物進行研究之后，作者又將目光轉向其他的缺電子烯烴（Scheme 5）。作者發現α,β-不飽和酯、腈、砜、丙二酸酯、內脂以及酰胺都可較好地適用于反應，而這是其他傳統方法難以實現的。尤其是天然產物雌酚酮衍生的不飽和酯在反應中酮羰基得到了較好的保留（3al）。另外，含手性輔基的不飽和酰胺在反應中可以73%產率給出產物3ay，但是反應只能給出1/1的非對映異構體。

(來源：Org. Lett.)

之后，作者又通過一系列循環伏安實驗研究最終提出了反應可能的反應路徑（Figure 2）。首先，烯酮（2a）在陰極表面通過單電子轉移生成陰離子自由基I，該中間體在Na₂CO₃促進下轉化成烯醇式的自由基II，由于更大的共軛體系該中間體更加穩定。之后該中間體可以經過兩種不同路徑生成目標產物。路徑a中，自由基II與4-氰基吡啶發生自由基加成生成中間體III，再進一步獲得一個電子生成負離子IV，通過脫氰基、質子化最終給出3a。在路徑b中，4-氰基吡啶獲得一個電子生成自由基負離子V，中間體V與自由基II發生自由基偶聯生成負離子VI，之后再通過類似的路徑脫氰基、質子化最終給出3a。

（來源：Org. Lett.）

總之，張勝課題組利用電化學還原的方法在單電解池的條件下實現了多種缺電子烯烴的吡啶化反應。該方法適用于傳統方法難以兼容的底物，具有不可替代的優勢，且避免了貴金屬催化劑和外加還原劑的使用。該工作得到了國家自然科學基金的資助，另外李桂根教授還為該工作的完成提供了寶貴的建議。