1. 前言
作為一種制備手性氨基化合物的重要手段，Ellman{attr}2232{/attr}--叔丁基亞磺酰胺正在得到越來越多的關注。亞磺酰衍生物作為一類手性化合物，其結構早已為人所關注，但其作為手性誘導試劑應用于不對稱合成，卻遲至20世紀八十年代才開始。而首先得到比較廣泛使用的主要是對甲苯基亞磺酰基亞胺。雖然這一方法在應用上有一定的局限性，對它的深入探討仍為后來的方法學研究提供了良好的基礎。上世紀90年代末，Jonathan A. Ellman等研究了叔丁基亞磺酰胺的化學特性，在成功合成了該化合物之后，利用它了一系列的手性氨基化合物，使得這一試劑的應用研究迅速開展起來。
這一試劑在應用中的簡便、高選擇性的特點，使它可以廣泛被用于各種氨基化合物以及多取代α-和β-氨基酸合成中。而將Ellman試劑的應用于固相有機合成的嘗試，更使得在組合化學中平行地大量合成手性氨基化合物成為了可能。
2. 在合成α-烷基氨基化合物中的應用
2.1 亞磺酰亞胺的制備
利用Ellman試劑合成手性氨基化合物包含三個步驟：亞磺酰亞胺的制備，有機金屬試劑的加成以及脫亞磺酰基。作為三步驟中的第一個環節，醛亞胺和酮亞胺的制備（Figure 1）是這一過程的關鍵步驟。對于醛亞胺，使用無水硫酸銅作為Lewis酸和除水劑，即可很方便的的將醛轉化為亞胺。即使一些具有較大位阻如3c或活性較差的醛如3f和3g一樣可以得到較高收率。而要制備酮亞胺時，則須使用鈦酸酯如四{attr}2161{/attr}鈦或四異丙氧基鈦作為作為Lewis酸和除水劑。需要指出的是，此反應中所用的鈦酸酯最好是新蒸的，其狀態在常溫下應為無色透明的液體，若其中出現白色固體，反應轉化率將受到極大影響。相對醛而言，由酮制備亞胺的電性條件往往較差，但用其制備亞磺酰亞胺的方法一樣得到了廣泛的應用。即便是那些具有較大位阻亞胺如4c-e一樣可以得到很高的轉化率。制備酮亞胺時還有一個需要注意的特點，那就是可能形成順反異構體。而順反異構的亞胺對隨后的親核加成反應的非對映異構選擇性造成直接影響。所幸由于叔丁基亞磺酰基的立體特性，E-型的異構體通常占絕對優勢。尤其是當酮的兩個烴基差別較大時，往往只有單一異構體生成（4a-e）。
2.2 α-取代-N-亞磺酰基胺的合成
2.2.1 格氏試劑對醛亞胺的加成
大量的研究證明，格氏試劑對亞磺酰醛亞胺的加成有著很好的收率和手性選擇性。無論是烷基還是芳基的醛亞胺，甚至是那些含有α-H的醛亞胺如3e均能很好的與烷基、芳基以及烯基的格氏試劑反應，并得到高收率、高光學純度的產品5。而且由于所產生的光學異構體為5的非對映體，可以被很方便地除去。
研究中發現，盡管可以在更低溫度下反應，烷基鋰在沒有其他輔助試劑的情況下對亞磺酰醛亞胺加成的立體選擇性遠不如格氏試劑。因此，如果是需要制備非對映異構的N-亞磺酰基胺（有時需要在HPLC或TLC上對反應中的非對映異構體加以定位），這無疑是個好辦法。
格氏試劑對亞磺酰醛亞胺的加成反應的立體選擇性，可以通過反應的六員環過渡態機理來加以推理判斷(Table 1)。在反應過程中，格氏試劑與亞磺酰醛亞胺結合形成類似1,4-加成的反應中間體，其中金屬離子(Mg2+)與分子中的氧配位，格氏試劑的烴基進攻亞胺中的碳，從而形成一個六員環過度態。這一六員環的構型由叔丁基和R1決定，因此反應具有良好的立體選擇性。實驗證明，這一反應即使是在非配位性的溶劑中一樣可以得到很高的選擇性，這使金屬離子配位機理得到了進一步的確認。
2.2.2 酮亞胺的還原
酮亞胺的還原可以作為格氏試劑加成方法的重要補充手段。在叔丁基亞磺酰胺在四乙氧基鈦的催化下與酮縮合后，所得到的亞胺可用DIBA-H還原，同樣可以得到化合物5(Eq.4)。也有文獻中并不純化4，而在縮合反應完畢后，直接向反應液中加入硼氫化鈉得到的產品具有很好的收率和光學純度(Figure 4)。通常單獨使用硼氫化鈉還原的立體選擇性并不好。而在在這一反應中，前一步反應中剩余的四乙氧基鈦作為lewis酸，可以大大提高反應的轉化率和立體選擇性。
2.2.3 有機金屬化合物對叔丁基亞磺酰酮亞胺的加成
有機金屬化合物對叔丁基亞磺酰酮亞胺加成提供了一個制備叔碳胺的簡捷有效的方法,并有人已經用這種方法嘗試了相應的胺的制備。但遺憾的是，直接用格式試劑或鋰試劑的加成時，其產品的立體構型受溶劑、底物、反應物以及加入的Lewis酸的種類的影響很大。Figure 5中的反應即是這一現象。
而用AlMe3對叔丁基亞磺酰酮亞胺進行預配位，隨后用鋰試劑加成通常可以得到較好的反應選擇性和收率。
2.2.4 三氟甲基的引入
通常來講，制備α-三氟甲基的胺是比較困難的。而用TMSCF3對亞磺酰醛亞胺加成可以得到很好立體選擇性的較高收率的產品。由于其中不存在金屬配位作用，我們用Newman投影式來描述反應機理（Figure 5），這樣就可以很清楚的判斷反應的立體選擇性。
后來Wei Xu等則嘗試了CF3I作為三氟甲基供體的方法，在TDAE的存在下，也得到了較好的結果。同時也有人設想用帶有三氟乙基的醛酮制備Schiff堿，隨后引入其他基團的方法，這顯然也是一條不錯的路線。Vouy, L. T. 等就使用水合的三氟乙醛作為起始物，來制備三氟乙胺衍生物。他們嘗試了不同的溶劑和催化劑組合，也得到較好的結果。其中在引入苯基時，用DCM-AlMe3體系，可以得到51%的收率和90：10 的異構體比例。
2.2.5 氰基的引入
Mabic和Cordi嘗試了向亞磺酰醛亞胺上引入氰基。他們分別嘗試了Et2AlCN+ i-PrOH和TMSCN體系，其中Et2AlCN+ i-PrOH體系獲得了很好的收率和立體選擇性。其反應機理也可以象三氟甲基的引入一樣通過Newman投影式來說明。而TMSCN體系中立體選擇性受催化劑影響很大，其中TMSCN+Sc(OTF)3的條件也可以得到很好的立體選擇性。
而Davis研究了Et2AlCN對亞磺酰酮亞胺的加成，他們用類似的操作，同樣得到了較為理想的結果，實現了較好的立體選擇性。
由于氰基可以很方便的被轉化為很多其他基團，如氨基、酯基、酸等，其引入方法的開發，無疑將具有良好的應用前景。
2.3 亞磺酰基的脫去
亞磺酰基的性質接近于Boc，對堿比較穩定（可以耐受酯類的堿水解條件），而對酸很敏感，可以用做氨基的{attr}2128{/attr}。脫亞磺酰基時，可以將底物在質子溶劑（如甲醇等）或二氧六環中用氯化氫處理，通常室溫下攪拌過夜即可定量地得到6。所用的氯化氫的量只需在化學計量比以上即可。所得的產品可以通過重結晶（甲醇+乙醚或乙酸乙酯等）或堿化后柱層析提純。
3 叔丁基亞磺酰亞胺制備幾類常見手性化合物中的應用
3.1 α-氨基酸的制備
制備α-氨基酸的最直接的方法是相應的氰基化合物的酸水解。氰基化合物可以通過柱層析得到單一異構體，酸水解又可保持其構型，因而這一方法無疑是十分方便的。
與此同時，Ellman等人又開發了另一種方法來合成一些合成難度大的α,α-二取代的氨基酸。在對呋喃環氧化開環的同時，亞磺酰基被轉化為磺酰基，得到BUS保護的（N-tert-butanesulfonyl）α,α-二取代的氨基酸.。BUS是一個十分有用的氨基保護基，這種保護基對堿穩定而對酸敏感。更重要的是，即使它保護的是位阻很大的氨基酸，其成肽反應仍可以在標準條件下進行。
3.2 β-氨基酸的制備
盡管之前已經有一些方法可以制備β-氨基酸，通用的高效制備多取代β-氨基酸的方法仍然未能找到。利用烯醇化的鈦酸酯對叔丁基亞磺酰亞胺的加成可以看成是第一個通用方法。
3.2 1,2-氨基醇的制備
Merck的James C. Barrow 等和Tang T. P.首先利用Ellman Reagent合成了這類化合物。他們首先用前面所述的常規的有機金屬試劑對亞磺酰亞胺加成的方法制備了2-氨基的醚。隨后又用同樣方法制得了鄰氨基的硅醚和芐醚，在脫去保護基后，很方便地得到了1,2-氨基醇。有意思的是，這一帶有α-醚的亞磺酰亞胺的加成反應立體選擇性與α-位沒有配位原子（如氧等）的底物完全相反，無論所用的加成試劑是格氏試劑還是烴基鋰試劑。
3.3 1,3-氨基醇的制備
Schiff堿的α-氫有較強的酸性。將具有α-氫的叔丁基亞磺酰亞胺用LDA和溴化鎂處理后，與醛或酮反應即可得到β-羥基叔丁基亞磺酰亞胺17。此反應由于手性的叔丁基亞磺酰基的存在，同樣具有很好的立體選擇性。得到的β-羥基叔丁基亞磺酰亞胺17可以有多種用途。在對其進行還原時，使用不同配位性質的還原劑可以得到立體選擇性不同產品。例如，使用三乙基硼氫化鋰做還原劑時，還原劑首先和羥基結合。由于所形成的基團很大，使得亞胺的還原只能反式進行，得到反式產品18。而使用鄰苯二酚硼烷做還原劑時，硼烷可以同時與羥基的氧和亞胺的氮配位，因此還原主要在順式進行，得到順式的19（Figure 13）。
3.4 手性的N-叔丁基亞磺酰亞胺在不對稱催化中的應用
Jacobsen等人首先從理論上探討了亞磺酰基金屬配合物作為Lewis酸在催化D-A反應中應用的可行性。隨后Evans, D. A等人嘗試了利用銅鹽和N-叔丁基亞磺酰亞胺衍生物作為手性催化劑的D-A反應，獲得了很好的收率和立體選擇性。Tsujimoto等人進一步研究發現這一類催化劑即使對位阻很大的反應物一樣有效。
4. 叔丁基亞磺酰亞胺用于不對稱合成中的影響因素
在前面我們已經提到，有些反應的立體選擇性受底物、反應物、催化劑影響比較大。上海有機所的王華等人則利用三氟甲基酮為起始原料嘗試制備含三氟甲基的α-氨基酸時，對溶劑對反應選擇性的影響也進行了探討，證明不同的溶劑對的確有些反應的選擇性具有很大影響。
5. Ellman 試劑的制備
以前國內使用的Ellman試劑均來自于進口，價格相對較貴。但是根據文獻其實際的制備過程比較簡單（Figure 14）。起始原料20又是石油提煉過程中的副產品，價格比較便宜。現在國內供應商很多，都是易得的商業化產品。
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