手性叔膦化合物作為金屬催化的配體和有機催化劑,廣泛應用于不對稱合成。其中,磷原子手性的叔膦化合物,其手性中心更靠近催化劑的活性中心,以2001年獲頒諾貝爾獎、W.諾爾斯合成的DIPAMP為代表,具有更優越的不對稱誘導效果。
但是,手性叔膦{attr}2101{/attr}困難,往往需使用手性助劑經過多步反應和轉化,涉及繁瑣的原料或中間體的拆分過程。并且磷原子構型不穩定,轉化過程中容易發生消旋,更增加了其合成的難度,限制了其應用。
趙長秋課題組近年來致力于手性膦化合物的合成,近日該課題組從磷非手性的原料出發,僅經三步反應,形成手性叔膦的三個碳磷鍵,高產率高立體選擇性地的獲得該類化合物。(1)在三價磷試劑的磷原子上引入(L)-薄荷基,形成第一個碳磷鍵;(2)與格氏試劑反應,(L)-薄荷基協助誘導產生磷原子的手性,并形成第二個碳磷鍵。產物水解后,得到磷原子手性的仲膦氧化物;(3)在相轉移條件下,通過手性仲膦氧化物的{attr}2187{/attr},形成叔膦第三個碳磷鍵,并成功保持磷原子的手性(圖1)。
圖1: 磷手性叔膦化合物三個碳磷鍵的形成 在第一步反應中,利用含有聯萘二酚的三價磷試劑做為原料,在磷原子上引入薄荷基。薄荷基以格氏試劑的形式參與發生,理論上,其碳負離子可能平面化,并以不同方向進攻磷原子,聯萘二酚的存在,保證了進攻以平伏鍵的方式進行,因而保證了薄荷基碳原子的手性完整(圖2)。 圖2 磷原子上立體選擇性引入薄荷基 在第二步反應中,通過格氏試劑引入第二個烴基,并在磷原子上產生手性。聯萘二酚和薄荷基,共同保證了該過程的高立體選擇性,其中,聯萘二酚起不對稱誘導的作用,大體積的薄荷基可強化不對稱誘導,并限制反應進一步發生。最有意義的是,使用廉價的不同構型的聯萘二酚,可有效控制手性磷原子的構型。中間產物水解后,高立體選擇性地得到不同構型的磷原子手性的仲膦氧化物(圖3)。 在上述引入第二個烴基的過程中,作為手性助劑的聯萘二酚同時被移除,簡化了整個合成步驟。 手性仲膦氧化物是合成手性叔膦的重要中間體,但報道的該類化合物,其磷原子構型無一例外對堿敏感,這嚴重限制了其應用。上述獲得的仲膦氧化物,因為薄荷基的存在,其磷原子構型被充分穩定,這是該化合物最重要的優勢,確保了后續轉化可以在溫和條件下,高效高選擇性地進行。 圖3 磷手性仲膦氧化物的合成 第三步反應中,利用得到的手性仲膦氧化物,在堿性條件下和鹵代烴反應,形式叔膦氧化物。反應可以使用相轉移條件,并在室溫、空氣氣氛下完成。不管使用單鹵代烴還是雙鹵代烴作為烴基化試劑,由于仲膦氧化物磷原子構型穩定,產物以立體專一的方式獲得。 使用雙鹵代烴作為烴基化試劑時,得到雙齒螯合型叔膦化合物,避免了文獻報道的類似化合物合成中,經常出現的多個非對映異構體。尤具意義的是,可以通過控制雙鹵代烴和堿的用量,使反應停留在單膦中間體的階段,然后再引入第二個膦組分。兩個膦組分,不僅可以具有不同的取代基團,其磷原子的構型,也可以不同,所得產物,其空間環境、電子環境、和不對稱環境,都可以進行充分調控。 圖4 螯合型手性叔膦化合物的合成 在上述策略中,薄荷基不僅作為手性源參與誘導形成手性磷原子,還作為叔膦的三個烴基之一無需移除,因而可大大簡化叔膦化合物的合成步驟。叔膦化合物的薄荷基,還具有以下優勢:(1)可有效穩定磷原子構型,使后續轉化簡便易行,同時,也可增強手性叔膦在催化使用過程中的穩定性;(2)薄荷基的手性和磷原子手性,共同形成更加豐富的不對稱環境;(3)手性薄荷基有助于產物的分離純化;(4)催化性能優良的叔膦催化劑,往往含有大體積的取代基,而大體積的薄荷基,可有效強化叔膦化合物的催化性能。 The construction of three C–P bonds of P-stereogenic tertiary phosphines containing (L)-menthyl Jing-Jing Ye, Bing-Xia Yan, Ji-Ping Wang, Jing-Hong Wen, Yu Zhang, Mao-Ran Qiu, Qiang Li and Chang-Qiu Zhao Org. Chem. Front., 2020, Advance Article



https://doi.org/10.1039/D0QO00453G







