氟取代基的引入是控制活性藥物成分的吸附、分布、代謝和排泄的有效策略，也是在農(nóng)用化學(xué)品中產(chǎn)生所需性能的有效策略。在β-氟烷基氨基的情況下，由所含氟原子引起的構(gòu)象偏好、酸堿性質(zhì)和氫鍵能力的改變使得這些片段可以作為生物重要的酰胺、磺酰胺和相關(guān)功能的生物等排體，同時(shí)提供獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)。最近公開的一種小分子(GileadSciences，GS-6207)作為治療艾滋病毒的長(zhǎng)效療法，突出了在原料藥設(shè)計(jì)中引入β-氟烷基氨基基序的好處。
在這種情況下，鑒于取代苯胺在暢銷藥物和農(nóng)用化學(xué)品中的流行，令人驚訝的是，這種具有N-(β-氟烷基)苯胺亞結(jié)構(gòu)的商業(yè)生物活性分子并不常見。一個(gè)促成因素是通過方便的斷開策略組裝N-(β-氟烷基)苯胺，例如利用(雜)芳基(偽)鹵化物和β-氟烷基胺底物，與涉及簡(jiǎn)單烷基胺的類似反應(yīng)相比具有挑戰(zhàn)性。例如，在Francotte和他的同事的一份報(bào)告中，涉及CF3CH2NH2的SNAr化學(xué)顯示需要結(jié)合一種缺電子的氯代芳烴，以及強(qiáng)制條件(160℃，50h)，以提供所需的N-(β-氟烷基)苯胺，與確定的反應(yīng)趨勢(shì)保持一致。盡管金屬催化的Ullmann-Goldberg (Cu)和Buchwald-Hartwig(Pd) C-N交叉偶聯(lián)具有廣泛的用途，但涉及β-氟烷基胺親核試劑的這種轉(zhuǎn)化已被證明具有挑戰(zhàn)性，在某些情況下會(huì)導(dǎo)致催化劑抑制。Brusoe and Hartwig在2015年報(bào)告了第一個(gè)證明有用范圍的這種類型的交叉耦合(圖1)，其中優(yōu)化的鈀催化劑體系允許β-氟烷基胺與(雜)芳基氯化物和溴化物的交叉偶聯(lián)。KOPh的使用雖然不理想，因?yàn)檫@種試劑不能從普通的化學(xué)供應(yīng)商處獲得，并且生成的HOPh是一種難以去除的副產(chǎn)物，但它對(duì)這種化學(xué)方法的成功至關(guān)重要；在實(shí)現(xiàn)催化轉(zhuǎn)化所需的條件下(100℃)，更強(qiáng)的堿(包括LiHMDS或MOtBu (M=Na或K))顯示出分解所需的N-(氟烷基)苯胺產(chǎn)物。胡及其同事在2019年首次公開了銅催化的β-氟烷基胺碳氮交叉偶聯(lián)反應(yīng)(圖1)。盡管在這種化學(xué)反應(yīng)中使用廉價(jià)且富含稀土的堿金屬銅催化劑和碳酸鉀是有吸引力的，需要強(qiáng)制反應(yīng)條件(110–120℃和5–20摩爾% Cu2O)，并且只描述了(雜)芳基溴化物的轉(zhuǎn)化。
盡管這些和其他的報(bào)告詳細(xì)說明了通過各種方法合成N-(β-氟烷基)苯胺，但在反應(yīng)發(fā)展方面仍然存在重要挑戰(zhàn)。特別有吸引力的是發(fā)現(xiàn)了一種堿金屬催化劑體系，它可以使β-氟烷基胺與(雜)芳基氯化物和苯酚衍生物(兩種最便宜和最廣泛使用的(雜)芳基親電試劑)發(fā)生碳氮交叉偶聯(lián)。特別有吸引力的是發(fā)現(xiàn)了一種堿金屬催化劑體系，它可以使β-氟烷基胺與(雜)芳基氯化物和苯酚衍生物(兩種最便宜和最廣泛使用的(雜)芳基親電試劑)發(fā)生碳氮交叉偶聯(lián)。值得注意的是，涉及任何催化劑體系的酚衍生親電試劑的這種反應(yīng)是未知的。考慮到加熱時(shí)目標(biāo)氮-(β-氟烷基)苯胺對(duì)強(qiáng)堿的敏感性，和許多β-氟烷基胺試劑(例如CF3CH2NH2，37C)的低沸點(diǎn)，最佳的催化劑體系將在室溫下操作和/或與溫和的市售堿組合。加拿大Dalhousie大學(xué)的Mark Stradiotto課題組在此報(bào)道了這種系統(tǒng)的建立，它利用了一種簡(jiǎn)單的、雙膦連接的鎳預(yù)催化劑(圖1)。相關(guān)工作發(fā)表在Angew. Chem. Int.Ed.上，doi:10.1002/anie.202014340
在尋找一種能夠促進(jìn)氟烷基胺室溫氮芳基化的堿金屬催化劑體系的過程中，作者啟動(dòng)了一項(xiàng)篩選活動(dòng)，使用了空氣穩(wěn)定的鎳(鄰醇)氯預(yù)催化劑，最初的重點(diǎn)是使用(雜)芳基氯化物的反應(yīng)(圖2)。這些預(yù)催化劑的選擇是基于它們?cè)谑闺娮由喜煌挠H核試劑/親電試劑對(duì)的碳-氮交叉偶聯(lián)成為可能方面的既定效用，包括在許多情況下在室溫下的性能達(dá)到或超過其他最高級(jí)催化劑體系(例如，鈀、銅、鎳和其他)。假設(shè)在室溫下進(jìn)行的反應(yīng)可能允許使用氫氧化鈉而不引起N-(β-氟烷基)苯胺產(chǎn)物的分解，作者研究了2，2-二氟乙胺與富電子雜芳基和空間位阻芳基氯化物的碳氮交叉偶聯(lián)，得到了1a–1c(圖2)。這些預(yù)催化劑中的大多數(shù)表現(xiàn)不佳，如廣泛應(yīng)用于鎳催化的碳氮交叉偶聯(lián)的did(DPPF)Ni(o-tol)Cl。雖然基于PAd-DalPhos和Phen-DalPhos的預(yù)催化劑在選定的親電試劑下表現(xiàn)良好。在所采用的條件下，只有(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl對(duì)1a-1c中的每一種的轉(zhuǎn)化率大于75 %。反過來說，這些產(chǎn)物以有用的分離產(chǎn)率獲得。自始至終，沒有觀察到由NaOtBu產(chǎn)生的競(jìng)爭(zhēng)性碳氧交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。
PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl在實(shí)現(xiàn)這些室溫反應(yīng)方面的成功為更詳細(xì)地探索底物范圍提供了動(dòng)力(圖3)。2，2-二氟乙胺與1-X萘親電試劑(X = Cl，Br，I，OTs，OTf)的成功交叉偶聯(lián)導(dǎo)致1d，這表明在這些條件下可以使用一系列鹵化物和磺酸鹽偶聯(lián)伴侶。催化劑負(fù)載沒有在每種底物的基礎(chǔ)上徹底優(yōu)化，圖3顯示了方便地實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率所需的量(通常為1-3摩爾%鎳)。盡管此類負(fù)載要比AdBippyPhos / Pd系統(tǒng)所采用的負(fù)載高，在室溫條件下，使用市售的NaOtBu可以在此處使用堿金屬Ni而不是Pd提供明顯的反應(yīng)優(yōu)勢(shì)，包括可以使用以前未描述的磺酸親電子試劑（導(dǎo)致1d和1s-1u）。這在以前的文獻(xiàn)中沒有描述過，用于β-氟烷基胺碳氮交叉偶聯(lián)。當(dāng)詳細(xì)檢查1-氯萘的轉(zhuǎn)化時(shí)，當(dāng)使用0.5摩爾%的鎳(0.48毫摩爾當(dāng)量，86 %)時(shí)，包括在規(guī)模增加十倍(4.8毫摩爾當(dāng)量，90 %)的反應(yīng)中，獲得了1d的高分離產(chǎn)率。此外，盡管為了方便起見，通常使用18小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間，但仔細(xì)監(jiān)測(cè)此類反應(yīng)后發(fā)現(xiàn)，僅0.5小時(shí)（0.5 mol％Ni）后，轉(zhuǎn)化為1d的轉(zhuǎn)化率> 95％。在Ni含量為0.25 mol％（89％）和0.1 mol％（54％）的情況下，也可以實(shí)現(xiàn)合成上的有效轉(zhuǎn)化為1d。綜上所述，這些觀察表明，在這種室溫化學(xué)反應(yīng)中，使用< 0.5摩爾%的鎳負(fù)載量和短的反應(yīng)時(shí)間可以與一些底物配對(duì)一起使用。
圖2和圖3中的條目表明，在室溫下，使用(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl，包括富電子和貧電子親電試劑，以及具有鄰位取代(1c，1e，1o，2d)特征的親電試劑，一系列線性伯β-氟烷基胺可以有效地與(雜)芳基(偽)鹵化物交叉偶聯(lián)。基于吡啶(1b，1e，2a)、喹啉(1 f)、苯并噻吩(1i)、苯并噻唑(1j)、喹哪啶(1k，1r)和喹喔啉(1p)核心結(jié)構(gòu)的雜環(huán)親電試劑在這些室溫條件下也被證明是合適的底物。相反，五元雜芳基親電試劑未在該化學(xué)中成功使用。 N-甲基-3-氯苯胺與環(huán)丁烷衍生的g-氟代烷基胺的化學(xué)選擇性交聯(lián)得到1q，以及3,3,3-三氟丙胺成功交聯(lián)導(dǎo)致1r，建立了生存能力在這種化學(xué)中使用這樣的g-氟代烷基胺的方法。
使用1,1,1-三氟-2-丙胺的交叉偶聯(lián)建立了（PAd2-DalPhos）Ni（o-tol）Cl進(jìn)行涉及支鏈伯β-氟烷基胺的反應(yīng)的能力（圖3）。此類反應(yīng)在富含電子、缺乏電子、鄰位取代和雜環(huán)芳基氯化物的情況下成功進(jìn)行，生成2a–2d，在使用對(duì)映體富集的親核試劑(er>99:1)時(shí)不會(huì)導(dǎo)致可檢測(cè)到的外消旋化。雖然將這種反應(yīng)擴(kuò)展到2-(三氟甲基)吡咯烷的努力在(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl上沒有成功，但是使用(DPPF)Ni(o-tol)Cl在65℃進(jìn)行的這種類型的交叉偶聯(lián)試驗(yàn)有效地進(jìn)行了(2e)。盡管芳基親電試劑上的甲氧基(1a，1m，1o，1t，2b)、腈(1l，2c)、氟(1m)、硼酸(1n)和仲胺(1q)取代在該化學(xué)中沒有證明是有問題的，但當(dāng)作者試圖在鎳催化的2，2-二氟乙胺與NaOtBu的交叉偶聯(lián)中使用具有堿敏感官能團(tuán)(包括醛、酮和酯)的親電試劑時(shí)，甚至在室溫條件下，也遇到了一些限制。在所有這些情況下，得到了復(fù)雜的反應(yīng)混合物，我們將這部分歸因于親電試劑的降解。為了避免這些問題，作者試圖確定一種互補(bǔ)的方案，利用更溫和的有機(jī)胺堿，如最近開發(fā)的用于鈀催化的碳氮交叉偶聯(lián)，包括與(雜)芳基氯化物的偶聯(lián)。雖然Buchwald和他的同事最近公開了第一個(gè)鎳催化的碳氮交叉偶聯(lián)，該偶聯(lián)利用了這種堿(NEt3)，而不依賴于微波、光氧化或電化學(xué)方案和/或使用外源還原劑，但報(bào)道的轉(zhuǎn)化僅限于(雜)芳基三氟甲磺酸酯和苯胺的反應(yīng)。鑒于作者對(duì)芳基氯化物(以及低反應(yīng)性酚衍生親電試劑)的交叉偶聯(lián)的興趣，我們選擇了“雙堿”DBU/氫氧化鈉體系(DBU=1，8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯)來測(cè)試2，2-二氟乙胺的碳氮交叉偶聯(lián)，使用(PAd2-DalPhos)鎳(o-tol)氯作為預(yù)催化劑(圖4 A)。作者很高興地發(fā)現(xiàn)，在升高的溫度(100℃)下，該方案允許用另外的堿敏感的芳基氯或酚衍生的帶有醛、酮或酯官能團(tuán)的親電試劑實(shí)現(xiàn)這種交叉偶聯(lián)，從而得到所需的N-(b-氟烷基)苯胺(1d，3a–3e)。圖4 A中報(bào)道的交叉偶聯(lián)體現(xiàn)了新的和有用的特征，這些特征在使用胺堿方面值得一提，包括:熱促進(jìn)的鎳催化的非滴定親電試劑的碳-氮交叉偶聯(lián)的第一個(gè)例子；和氨基磺酸鹽親電試劑的首次碳氮交叉偶聯(lián)。
為了深入了解(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl預(yù)催化劑在室溫下使用NaOtBu進(jìn)行的b-氟烷基胺交叉偶聯(lián)中的反應(yīng)性偏好，進(jìn)行了一些競(jìng)爭(zhēng)研究。然(雜)芳基氯化物、溴化物和苯酚衍生物(如甲苯磺酸酯)在這種化學(xué)中各自獨(dú)立地被證明是可行的親電試劑(圖3)，但圖4 B中給出的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果在空間和電子相似的底物中建立了氯>溴>氧的反應(yīng)性趨勢(shì)。在使用含雜原子的親核試劑2，2-二氟乙胺、糠基胺和2-氨基吡啶與1-氯萘的互補(bǔ)競(jìng)爭(zhēng)中，發(fā)現(xiàn)吡啶衍生的苯胺產(chǎn)物(B)優(yōu)先于烷基胺(A)和B-氟烷基胺(1d)衍生物。1d:A比率(1.3:1)表明相對(duì)于非氟化烷基胺親核試劑而言，氟化烷基胺更受青睞(圖4 C)，這與Hu及其同事報(bào)道的競(jìng)爭(zhēng)研究相反，該研究側(cè)重于銅催化的芳基溴的C-N交叉偶聯(lián)，其中烷基胺比b-氟烷基胺更受青睞(3.1:1)。1d和α的競(jìng)爭(zhēng)性形成也對(duì)比了集中于AdBippyPhos/Pd d系統(tǒng)的研究結(jié)果，其中對(duì)甲苯胺和親核試劑優(yōu)選交叉偶聯(lián)，競(jìng)爭(zhēng)的五氟丙胺沒有轉(zhuǎn)化。雖然許多因素可能有助于作者觀察到的選擇性，2-氨基吡啶作為親核試劑在碳氮交叉偶聯(lián)中的良好性質(zhì)在作者以前的研究中已被注意到。
總之，報(bào)道了鎳催化的氟烷基胺的N-芳基化，包括前所未有的偶聯(lián)伙伴范圍，包括(雜)芳基鹵化物(X = Cl，Br，I)，以及首次使用任何催化劑體系，酚衍生的(雜)芳基親電試劑。在這種化學(xué)反應(yīng)中，使用空氣穩(wěn)定的鎳(鄰-醇)氯作為預(yù)催化劑，可以實(shí)現(xiàn)溫和的反應(yīng)條件(即室溫或使用有機(jī)胺堿)，以避免N-(β-氟烷基)苯胺產(chǎn)物和/或堿敏感取代基的降解，以及底物/產(chǎn)物外消旋化。正在進(jìn)行的工作集中在擴(kuò)展作者對(duì)DalPhos配體家族如何在該化學(xué)和相關(guān)化學(xué)中產(chǎn)生所需反應(yīng)性的機(jī)械理解。
Nickel-Catalyzed N-Arylation of Fluoroalkylamines
Ryan T. McGuire, Arun A. Yadav, and Mark Stradiotto*
