有機疊氮化合物具有豐富的反應性,作為多用途合成砌塊廣泛應用于合成化學當中。近年來,隨著點擊化學(click chemistry)和Staudinger連結等生物正交反應技術的飛速發(fā)展,有機疊氮化物在藥物發(fā)現(xiàn)、模擬酶合成以及DNA標記等領域發(fā)揮著越來越重要的作用。因此,有機疊氮化合物的高效合成便成為了有機化學界的研究熱點之一。
有機三價碘試劑是一類功能強大的官能團轉移試劑,因其具有反應性豐富、化學選擇性好、制備簡單和低毒環(huán)保等諸多優(yōu)點,越來越受到合成化學家們的青睞。考慮到醇類化合物的普遍性和易得性,南開大學張弛課題組使用基于環(huán)碘酰亞胺骨架的三價碘疊氮轉移試劑ABZ(azidobenziodazolone),配合三苯基膦實現(xiàn)了對醇類化合物的高效脫羥基疊氮化。
此反應條件溫和,具有優(yōu)秀的化學選擇性、官能團兼容性和立體專一性,能夠?qū)崿F(xiàn)底物構型的完全翻轉。此反應適用于天然產(chǎn)物藥物例如胸苷(thymidine)、抗瘧疾藥奎寧(quinine)、抗阿茲海默癥藥加蘭他敏(galanthamine),抗病毒藥阿昔洛韋(acyclovir),降血脂藥依折麥布(ezetimibe)以及甾體類激素的后期脫羥基疊氮化修飾。與Mitsunobu反應相比,ABZ/PPh3體系在對含有酸性前親核基團(pronucleophile)醇類的脫羥基疊氮化中展示出了優(yōu)勢。此外,作者使用此方法還報道了一條抗癲癇藥物盧非酰胺(Rufinamide)的高效合成路線。
圖1 ABZ/PPh3體系對復雜醇類的后期脫羥基疊氮化示例以及盧非酰胺的新合成路線 作者通過機理實驗和DFT計算對反應機理進行了詳細研究。該反應由PPh3對三價碘中心的親核進攻啟動,形成的高活性磷鎓鹽中間體IM3再對醇進行活化,由ABZ還原而來的鄰碘苯甲酰亞胺負離子IM3’發(fā)揮堿的作用促進醇羥基質(zhì)子的解離,最后形成烷氧基磷鎓鹽中間體IM5。疊氮負離子對IM5中的連氧碳進行親核進攻,通過SN2歷程生成最終的脫羥基疊氮化產(chǎn)物。 圖2 反應機理能量圖 基于上述研究結果,作者提出了ABZ的三功能試劑概念,即親電中心、疊氮源和堿性中心融合在一個分子中。三功能有機高價碘試劑ABZ搭配PPh3,為高效合成復雜有機疊氮化合物提供了一個新方法。 論文共同第一作者為南開大學博士研究生楊曉光和博士研究生杜逢渙,DFT計算工作由杜逢渙和碩士研究生李俊杰合作完成。 論文信息 Late-Stage Dehydroxyazidation of Alcohols Promoted by Trifunctional Hypervalent Azido-Iodine(III) Reagents Xiao-Guang Yang, Feng-Huan Du, Jun-Jie Li, Prof.?Dr. Chi Zhang Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202200272








