2020年6月5日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院齊湘兵課題組在化學頂級期刊《J. Am. Chem. Soc.》雜志在線發表了題為“Chemoselective Cross-coupling of gem-Borazirconocene Alkanes with Aryl Halides” 的研究論文(https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c03821)。有機鋯試劑在烷烴長鏈上行走（“鏈行走”）并活化遠端化學鍵特性被發現近半個世紀來（1974年），如何控制鋯金屬的選擇性遷移，遷移方向以及如何活化烷烴端頭單鍵等科學問題一直沒有被解決。作者首次發現了烷基鋯遠程遷移的可控性，實現了硼酸酯對鋯試劑“鏈行走”遠程遷移的導向控制，高效構建了同碳鋯硼物種。在此基礎上，作者進一步開發了簡單可見光促進鎳催化的烷基鋯硼試劑與芳基鹵化物交叉偶聯方法，實現了具有手性中心的二級烷基硼試劑的高效合成。本研究是該科研團隊在突破可見光促進單一鎳催化的烷基鋯交叉偶聯反應后的又一新的方向（https://doi.org/10.1016/j.chempr.2019.12.010，Chem2020, 6, 675-688）。

烷基鋯試劑具有“鏈行走”遠程遷移特點，但是鋯試劑遠程遷移通常生成熱力學穩定的端頭一級鋯試劑，而由熱力學穩定的一級鋯試劑通過“鏈行走”遠程“逆遷移”生成二級烷基鋯試劑并沒有被發現。該研究團隊首次實現了通過端位硼酸酯基團誘導鋯試劑選擇性遠程遷移方向的控制，成功實現了一級鋯試劑遠程逆遷移生成二級烷基鋯硼試劑的過程。作者還通過DFT 計算具體探索了硼酸酯導向鋯試劑遷移的詳細過程，解析了烷基鋯硼試劑穩定性及其高反應活性的原因。

由于可以實現復雜分子特別是三維立體分子的快速構建，雙金屬烷基試劑的化學選擇性交叉偶聯反應具有廣泛的合成應用價值。在已報道的雙金屬試劑中，烷基鋯硼試劑由于鋯和硼具備不同反應活性并且具有制備簡單、操作方便、官能團耐受性良好等特性被認為是極具潛力的有機合成單元。烷基鋯硼試劑中碳鋯鍵與碳硼鍵極性具有較大差異，這使得研究人員可以通過諸如親核取代或親核加成等各種反應，對該試劑進行選擇性官能化。相比于此試劑在鹵化，氘代，胺化，以及親核加成反應中的廣泛研究，該試劑在交叉偶聯反應中的應用一直沒有被突破。盡管齊湘兵課題組最近已經報道了一級烷基鋯試劑的交叉偶聯反應，但是迄今為止，二級烷基鋯試劑由于缺乏穩定的π體系絡合過渡金屬并且容易發生β氫消除而導致難以實現偶聯反應中的轉金屬化過程。此外，烷基鋯配合物引起的顯著的空間位阻進一步降低了烷基的親核性。這些因素導致目前尚未開發出包括烷基鋯硼試劑在內的二級烷基鋯試劑的廣譜交叉偶聯反應。

齊湘兵實驗室基于大量的嘗試與探索，在前期工作基礎上，首次發現了烷基鋯硼試劑的光活性，進一步發展了簡單可見光促進鎳催化的烷基鋯硼偶聯方法。該反應無需添加劑，區域選擇性高，并且具有廣泛的普適性以及良好的官能團耐受性，包括酯基，氰基，一級醇，酰胺等一系列芳基鹵化物都可以在溫和的室溫光照條件下實現與烷基鋯硼試劑的偶聯反應，高效構建一系列芐位二級烷基硼試劑。該偶聯反應可以克級規模放大，并且可以運用到復雜天然產物的后期修飾過程中。作者還對該反應進行了不對稱偶聯嘗試，可以高區域選擇性及高對映選擇性地完成手性烷基硼試劑的合成。

綜上，齊湘兵實驗室首次實現了烷基鋯硼試劑在交叉偶聯反應中的廣譜性應用，首次發現并驗證了硼酸酯對鋯試劑“鏈行走”遠程遷移的導向控制過程。為鋯化學領域選擇性遠程遷移，遠端活化化學鍵提供了新思路，為硼化學領域快速構建手性烷基硼試劑提供了新方法。

全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c03821

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