通過過渡金屬催化構建新的C-C鍵的方法在有機化學中至關重要，并且廣泛應用于學術和工業界。Negishi交叉偶聯是形成C-C鍵以制備高度官能化骨架的常用方法之一。盡管已有多種關于鈀或鎳催化烷基鋅試劑的Csp2-Csp3交叉偶聯反應的報道，但發展更廉價以及更豐富的替代催化體系仍是必要的。與鈀相比，鈷更廉價，并且在多數反應中鈷催化體系高效且無需復雜配體。此外，以往報道的方法表明，鈷鹽特別適用于催化有機鋅試劑作為親核偶聯劑的各種反應，如酰化反應、交叉偶聯反應或胺化反應。近日，德國慕尼黑大學Paul Knochel教授課題組報道鈷催化烷基鋅試劑與多種（雜）芳基和炔基鹵化物的交叉偶聯反應。相關研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201914490）。起初，作者以(2-(1,3-二氧-2-基)乙基)氯化鋅（2a）和6-氯煙堿腈（1a）模型底物對反應條件進行篩選（Table 1）。首先作者考察了不同的金屬鹵化物，如MnCl2、CuCl2、FeCl2等， 然而它們并不能促進該反應的進行（entries 2-5）。而NiCl2，CoCl2則是合適的催化劑，反應分別以51%和52%的收率得到了目標產物3a（entries 6, 7）。隨后作者考察了多種配體，使用2,2'-聯吡啶時反應收率提升至66%（entries 8-12）。增加配體的量，反應能以最高75%的分離收率得到3a（entry 12）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最優反應條件下，作者考察了該反應的普適性（Scheme 1）。多種連有不同官能團（如烯基、炔基、氰基）的烷基鋅試劑都是合適底物，并以良好的收率得到烷基化吡啶3b-3g。此外，其他N-雜環鹵化物，如喹啉、異喹啉、喹唑啉和嘧啶衍生物也能順利地與多種烷基鋅試劑進行交叉偶聯，從而以58-95%的收率得到產物3l-3s。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接著，作者將該鈷催化的交叉偶聯擴展至各種缺電子的芳基鹵化物（Scheme 2）。連有氰基和酯基的芳環與氯化鋅2a偶聯，以良好的收率得到產物3t-3u。鹵代二苯甲酮也能與多種鋅試劑反應得到相應的產物3v-3z，收率70%-85%。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
受上述實驗結果的鼓舞，接著作者考察了Co催化的非對映選擇性Csp3-Csp2 Negishi型交叉偶聯反應的適用性（Scheme 3）。吸電子基取代的吡啶和嘧啶溴化物與多種環己基碘化鋅可以順利反應，以良好的收率得到相應的偶聯產物3aa-3ah，且dr值優異。值得注意的是，2-溴嘧啶也可與甾體和倍半萜衍生物衍生的烷基鋅試劑偶聯，高對映選擇性地得到產物3al和3aj（Scheme 4）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者將底物范圍進一步擴展至炔基溴化物（Scheme 5）。苯基或TIPS取代的溴乙炔分別與鋅試劑2a和2d反應，能以中等的收率得到烷基炔5a和5b。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總而言之，作者報道了鈷催化多種取代的（伯、仲）烷基鋅試劑與芳基或雜芳基鹵化物的交叉偶聯反應。使用1,3-和1,4-官能化的環己基鋅試劑進行偶聯時，產物的非對映選擇性最高可達98:2。此外，該策略也實現了烷基鋅試劑與炔基溴化物的偶聯反應。
