苯炔是有機化學中一種活性反應物種，其中代表苯炔開創性的工作是Wittig和Huisgen對苯基鋰和氟苯生成聯苯鋰的合理解釋。Roberts的14C跟蹤實驗研究了芳基鹵化物胺化反應的重排。苯炔的另一個重要反應，即[4+2]環加成反應，在有機合成中得到了廣泛的應用。此外，在芳香化合物的一些反應中發現了苯炔物種，如氯苯水解（圖1a），其中苯酚和副產物I-III與苯炔的中間產物一致。通過理論計算發現，除了三個副反應途徑外[4+2]環加成也可能是一個競爭途徑（圖1b）。目前為止，只有一例作為次要副產物的苯炔與酚類[4+2]環加成反應，并且主要路徑是鄰位碳加成（Org. Lett. 2016, 18, 5596– 5599）。
圖 1
結合前期的工作（Chem. Sci. 2019,10, 3840-3845），東京工業大學Ken Ohmori和Keisuke Suzuki在合成天然產物cavicularin的過程中，偶然發現了苯炔酚酸酯[4+2]環加成反應（圖2）。最初的目的是通過分子內苯酚對位碳與苯炔加成，然后雙烯酮-苯酚轉移來構建二氫菲VI。令人驚訝的是1a（OTf, I）并沒有得到預期的產物3，而是以優異的產率合成了環合產物2a。
圖 2
條件優化
通過用nBuLi（THF，-78 °C，10 min）處理，C-O，C-S，C-N系鏈的底物1b-1d都可以進行環加成，得到相應的環合產物2b-2d。2d產率較低，可能由于氮對苯炔的競爭攻擊（圖3）。
圖 3
此外，4（OTf, SiMe3）也可以做反應前體（圖4）。考慮到底物1b-1d需要4-5步合成，作者開發了一種可切割系鏈溴代甲苯磺酰6a。用nBuLi（THF，-78°C）處理6a，分離并鑒定出兩種產物為硅醚7a（23%）和二醇8a（26%），這兩種產物是由正丁基陰離子切斷7a的Si-O鍵形成的，如A所示（圖5）。
圖 4
圖 5
通過優化（圖6），當使用2.2當量nBuLi時，未生成7a，但生成55%的二醇8a，并且6a的回收率為18%，表明需要進一步增加nBuLi的用量。當使用3.5當量的nBuLi時，6a被完全消耗，以90%的產率產生8a。當使用2.2當量Ph3MgLi時，二醇9a的產率為95%。作者推斷，原位生成的Ph2Mg具有足夠的親核性，足以裂解7a的Si-O鍵。
圖 6
底物擴展
不同的取代基的芳基部分（MeO，F），不同取代的苯酚以及萘酚分別得到高產率的環合產物（圖7）。二甲氧基取代的底物6d得到硅醚7b，由于空間位阻保留了硅氧鍵。此外，系鏈的長度會影響環合過程。當6i進行環加成以57%的產率得到醇10，6j的底物未檢測到產物。
圖 7
用Ph3MgLi處理6k和6l后，環加成得到相應的乙烯基醚VIII和VIII’不穩定，經NH4Cl淬滅，以適中的產率分別得到酮12a和12b，而用nBuLi（3.2當量，THF，0°C，10 min）在1 M HCl淬滅后，得到酮類13a（84%）和13b（91%）（圖8）。
圖 8
合成應用
對環合產物9a進行轉化（圖9）：（1）四丁基氟化銨脫硅，定量得到二醇14。（2）硅烷基相當于一個羥基，用tBuOOH（DMF，50°C）處理，Tamao-Fleming氧化得到苯酚15。（3）14的橋聯烯烴溴化，芳基轉移重排得到苯并雙環[3.2.1]辛二烯酮16。
圖 9
總結
作者開發了苯炔與酚酸酯的分子內環加成反應。各種系鏈可以適用該方法，其中可解離的Si-O系鏈顯示出廣泛的底物范圍。
IntramolecularBenzyne–Phenolate [4+2] Cycloadditions. Hiroshi Takikawa, Arata Nishii, HiromuTakiguchi, Hirotoshi Yagishita, Masato Tanaka, Keiichi Hirano, MasanobuUchiyama, Ken Ohmori, Keisuke Suzuki. Angew. Chem. Int. Ed. 2020,DOI：10.1002/anie.202003131
