on style="text-indent: 0em; line-height: 1.75em; margin-bottom: 5px;">導讀：近日，加拿大達爾豪斯大學（Dalhousie University）的Mark Stradiotto教授課題組首次報道了Ni催化β-氟代烷基胺的N-芳基化反應。該反應使用空氣穩定的(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl為預催化劑，可在室溫（25 oC，NaOtBu）或雙堿體系（100 oC，DBU/NaOTf）下反應，從而避免N-(β-氟代烷基)苯胺產物的分解。同時，該反應具有溫和的反應條件、廣泛的底物范圍（各類（雜）芳基（擬）鹵化物、苯酚衍生的親電試劑等均能兼容）以及良好的官能團耐受性等特點。相關研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202014340）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
氟化物的引入，對于控制活性藥物成分（API）的吸附、分布、代謝和排泄以及農藥中相關性能的控制至關重要。對β-氟代烷基胺化合物而言，氟原子引起了構象偏好、酸堿性質和氫鍵結合能力的改變，使其可用作生物學上重要的酰胺、磺酰胺和相關官能團的生物電子等排體，同時提供獨特的理化性質。例如，最近公開的一種小分子（Gilead Sciences，GS-6207）可以作為治療HIV長效療法的藥物，這說明了在API中引入β-氟代烷基胺的重要性。與簡單烷基胺的類似反應相比，通過（雜）芳基（擬）鹵化物和β-氟代烷基胺底物的直接偶聯更具有挑戰。如Francotte課題組報道了缺電子的氯芳烴和CF3CH2NH2的SNAr反應，底物需在160 ℃下反應50小時才能獲得所需的N-(β-氟代烷基)苯胺。盡管金屬催化的Ullmann-Goldberg（Cu）和Buchwald-Hartwig（Pd）C-N交叉偶聯已被廣泛應用，但涉及β-氟代烷基胺親核體的此類轉化則具有挑戰性，在某些情況下易造成催化劑抑制。2015年，Brusoe和Hartwig等首次報道了Pd催化的β-氟代烷基胺與（雜）芳基氯（溴）化物的交叉偶聯反應，雖然KOPh不是理想的試劑（其不易獲得并且會生成難去除的副產物HOPh），但KOPh對反應至關重要（Figure 1）。同時，使用更強的堿（如LiHMDS、NaOtBu或KOtBu）在一定條件下（100 ℃）會分解所需的N-(β-氟代烷基)苯胺產物。2019年, Hu課題組首次報道了使用廉價的銅催化劑，實現β-氟代烷基胺的C-N交叉偶聯反應，但反應需要較高的溫度（110-120 ℃）以及較高負載量的Cu2O（5-20 mol％），同時底物僅限于（雜）芳基溴化物。因此，仍需一種新型催化體系（室溫下進行，避免產物的降解）以使β-氟代烷基胺與（雜）芳基氯化物和苯酚衍生物（最便宜且可廣泛使用的（雜）芳基親電試劑）進行C-N交叉偶聯。基于此，Mark Stradiotto教授課題組利用簡單的雙膦配體配位的Ni預催化劑，成功實現C-N偶聯反應（Figure 1）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以2,2-二氟乙胺和的芳基氯化物為模型底物，進行了相關C-N交叉偶聯反應催化劑的篩選（Figure 2）。通過對比產物1a-1c的收率發現，當使用(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl催化劑時，可使1a-1c的轉化率均大于75％。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得最佳反應條件后，作者首先對（雜）芳基化合物進行了擴展（Figure 3）。當2,2-二氟乙胺與1-X-萘親電試劑（X=Cl, Br, I, OTs, OTf）反應時，均可獲得偶聯產物1d，從而說明該反應可使用多種鹵化物和磺酸鹽偶聯劑。值得注意的是，該反應也可使用較低的催化劑負載量（<0.5 mol％），并在室溫下以較短時間完成。其次，使用線性伯β-氟代烷基胺與（雜）芳基（擬）鹵化物可有效地進行偶聯反應，反應不受電子效應和定位效應的影響，均可獲得相應的產物1e-1u。然而，五元雜芳基親電試劑不適用于反應。此外，具有富電子、缺電子、鄰位取代和雜環芳基氯化物均可與支鏈伯β-氟代烷基胺順利反應，從而獲得產物2a-2d，并且當使用對映體富集的親核試劑（er>99:1）時，不會導致外消旋作用。然而，當以2-(三氟甲基)吡咯烷底物時，需在65 ℃下使用(DPPF)Ni(o-tol)Cl催化劑催化反應，才能獲得目標產物2e。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者對含有堿敏感官能團的親電試劑（包括醛、酮和酯）擴展時發現，在上述標準條件下，均獲得復雜的混合物（親電子試劑的降解所導致）。通過進一步的優化發現，當使用DBU/NaOTf“雙堿”體系時，以(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl作為預催化劑，底物可在100 ℃下順利進行C-N交叉偶聯反應，從而獲得相應的產物N-(β-氟烷基)苯胺（1d, 3a-3e）。值得注意的是，具有敏感性基團的芳基氯化物或苯酚衍生的親電試劑（帶含有醛、酮或酯官能團）均成功進行了反應。同時，該反應為鎳催化非三氟甲磺酸親電子試劑C-N交叉偶聯反應的第一個例子，也是芳基甲磺酸鹽和氨基磺酸鹽親電試劑的C-N交叉偶聯反應的第一個例子（Figure 4A）。此外，為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關的競爭性實驗。芳基氯化物、溴化物和苯酚衍生物（如甲苯磺酸鹽）與2,2-二氟乙胺的競爭性實驗表明，反應的趨勢為Cl>Br>OTs（Figure 4B）。而2,2-二氟乙胺、糠胺和2-氨基吡啶與1-氯萘的競爭性實驗表明，吡啶衍生的苯胺產物（B）優于烷基胺（A）和β-氟代烷基胺（1d）衍生物。同時，1d:A=1.3:1表明，反應偏向于生成氟化烷基胺親核試劑，并與Hu課題組所報道的研究相反（主要集中研究Cu催化芳基溴化物的C-N交叉偶聯，且烷基胺比β-氟烷基胺反應性更高（3.1:1））（Figure 4C）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結：加拿大達爾豪斯大學Mark Stradiotto教授課題組報道一種溫和的Ni催化體系，成功實現了氟代烷基胺的N-芳基化反應。值得注意的是，該反應具有廣泛的底物范圍，如（雜）芳基鹵化物（X=Cl, Br, I）以及苯酚衍生的（雜）芳基親電試劑均能適用。此外，可在溫和的反應條件下（即室溫或使用有機胺堿），使用空氣穩定的(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl作為預催化劑，從而避免N-(β-氟代烷基)苯胺產物和/或對堿敏感基團的降解以及底物/產物外消旋化。
