第一作者：謝祖魁、潘致遠(yuǎn)
通訊作者：俞杰、蔣華杰
通訊單位：安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)
論文DOI：10.1021/acscatal.5c04951
近年來，磷中心手性化合物在新藥研發(fā)、不對稱催化合成中表現(xiàn)出重要的應(yīng)用價值，具有重要的研究意義。近日，安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)俞杰/蔣華杰團(tuán)隊以鈷(III)中心手性陰離子配合物為催化劑、NBS為氧化劑，成功實現(xiàn)了外消旋三價膦化合物的對映選擇性氧化，為磷(V)中心手性化合物的合成提供了一種全新途徑。
磷(V)中心手性化合物廣泛存在于生物分子、藥物以及其他功能分子之中，如替諾福韋和瑞德西韋等抗病毒藥物。研究表明，其絕對立體化學(xué)對生物活性至關(guān)重要。此外，磷手性化合物作為手性配體或手性催化劑，在不對稱催化合成領(lǐng)域發(fā)揮著舉足輕重的作用。因此，磷中心手性的高效構(gòu)建在藥物與不對稱催化領(lǐng)域均具有重要意義。在過去數(shù)十年里，磷手性化合物的不對稱催化合成得到了廣泛地研究。然而，在眾多方法中，通過動態(tài)動力學(xué)拆分實現(xiàn)外消旋三價膦化合物的不對稱氧化構(gòu)建磷(V)中心手性的研究極為有限。相較于三級胺室溫下即可以發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，三價膦化合物的翻轉(zhuǎn)能壘較高，難以發(fā)生消旋化，因此，三價膦化合物的不對稱氧化具有極大的挑戰(zhàn)性。
前期Gilheany等人的研究表明，鹵代膦鎓離子的兩種絕對構(gòu)型容易發(fā)生外消旋化過程。受這些工作啟發(fā)，團(tuán)隊設(shè)想以鹵正離子試劑為氧化劑，在鈷(III)中心手性陰離子的調(diào)控下氧化三價膦物種，通過水的選擇性進(jìn)攻鹵代膦鎓離子從而實現(xiàn)外消旋三價膦化合物的不對稱氧化反應(yīng)。以此為出發(fā)點，團(tuán)隊實現(xiàn)了鈷(III)中心手性陰離子調(diào)控的外消旋亞磷酰胺的不對稱氧化反應(yīng)，以最高可達(dá)97:3 er的對映選擇性得到一系列結(jié)構(gòu)多樣的手性磷(V)酰胺類化合物。
圖1 反應(yīng)條件篩選
如圖1所示，我們以亞膦酰胺1a為底物，對反應(yīng)催化劑、溶劑、溫度以及氧化劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果表明以鈷(III)中心手性陰離子Λ-3f為催化劑，NBS為氧化劑，AgNTf2為添加劑以及丙酮為溶劑，在–78 ℃下反應(yīng)12小時可以69 %的收率和95:5 er的對映選擇性得到手性膦酰胺2a。
圖2 底物范圍
如圖2所示，我們對反應(yīng)的適用范圍進(jìn)行了探索。我們首先對胺基取代基進(jìn)行了考察，結(jié)果表明取代基位阻對反應(yīng)有顯著影響，其中二異丙胺結(jié)果最好（95:5 er）。當(dāng)我們對芳基底物范圍進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)底物兼容性較好，引入叔丁基時（1j）能夠以72 %的收率和96.5:3.5 er的對映選擇性得到氧化產(chǎn)物。接著我們研究了底物中烷氧基的范圍，隨著碳鏈的增長，對映選擇性逐漸降低，以1w為底物可以75 %的收率以及97:3 er的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。在碳鏈上引入氰基和酯基，反應(yīng)仍有良好的兼容性。
圖3 合成應(yīng)用
如圖3所示，放大量實驗條件下反應(yīng)的產(chǎn)率和對映選擇性均未降低。另外在酸性條件下，手性磷酰胺可以高效地轉(zhuǎn)化為手性磷酸酯，反應(yīng)過程中未觀察到明顯的對映選擇性降低。
如圖4所示，我們對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。通過非線性效應(yīng)、中間體分析、18O標(biāo)記實驗等方法，我們提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理。外消旋亞磷酰胺與NBS反應(yīng)，生成溴代膦鎓離子。該物種與鈷中心手性陰離子形成離子對中間體（A & B）。隨后，不匹配的離子對B通過陰離子交換形成非手性五配位磷物種C，而后轉(zhuǎn)化為匹配的離子對中間體A。最后，在手性陰離子的氫鍵協(xié)助下，水對溴代膦鎓離子發(fā)生立體特異性的SN2親核取代反應(yīng)，得到五價膦產(chǎn)物并再生手性催化劑。
圖4 機(jī)理研究
綜上所述，安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)俞杰/蔣華杰團(tuán)隊提出了一種磷(V)中心手性化合物不對稱催化合成新策略，以鈷(III)中心手性陰離子為催化劑，通過動態(tài)動力學(xué)拆分，高效地實現(xiàn)了外消旋亞膦酰胺類化合物的不對稱氧化反應(yīng)，以優(yōu)秀的收率和立體選擇性獲得一系列結(jié)構(gòu)多樣的手性膦酰胺，為膦(V)手性化合物的精準(zhǔn)合成提供了新思路。該工作近日發(fā)表在ACS Catalysis上，安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)博士生謝祖魁、碩士生潘致遠(yuǎn)為共同一作，安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)俞杰教授、蔣華杰教授為通訊作者，安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)為唯一完成單位。本研究得到了國家自然科學(xué)基金“多層次手性物質(zhì)的精準(zhǔn)構(gòu)筑”重大研究計劃重點支持項目、安徽省自然科學(xué)基金及安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)神農(nóng)學(xué)者等項目資助。
