過渡金屬催化的Suzuki-Miyaura交叉偶聯（SMC）反應是構建C-C鍵的重要方法之一，但傳統的SMC反應體系需要外加堿促進轉金屬化過程，易引發各種副反應（如親電試劑脫鹵、親核試劑脫硼、官能團分解等），限制了其在天然產物、藥物及生物大分子等復雜分子修飾中的應用。盡管目前已有部分無堿SMC反應體系報道，但通常需高溫或特殊的反應底物，普適性較差。
近日，天津大學/中國科學院大學黃輝教授，中國科學院大學史欽欽教授與美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）的Kendall N. Houk院士合作，提出了一種基于親電取代轉金屬（Electrophilic Substitution Transmetalation, EST）機理的通用無堿SMC反應。該策略利用穩定，容易合成的芳基親電試劑（Ar-X, X = TT?, SMe2+, OTf）氧化加成生成穩定的陽離子中間體[Ar–MII–L2]?（M = Pd 或 Ni），隨后通過親電取代而非傳統四元環過渡態實現轉金屬化，避免了堿的使用，DFT計算證實轉金屬化能壘較低，且13C動力學同位素效應實驗與理論結果高度吻合。該反應體系適用于含羥基、酯基、醛基等敏感官能團的100余種底物，展現出優異的官能團兼容性和普適性。方法成功應用于多種藥物分子修飾和功能材料合成，在合成效率和底物適用范圍上均優于現有報道。
圖1. 無堿Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應的發展歷程。
圖2. 反應條件優化。
圖3. 反應機理研究。
圖4. DFT理論計算和13C動力學同位素效應研究。
圖5. 底物范圍研究。
圖6. 合成應用與比較。
團隊開發的通用無堿的 Suzuki–Miyaura 交叉偶聯反應，通過實驗與理論相結合首次證實了“親電取代轉金屬”新路徑，并分離表征了穩定的陽離子型PdII/NiII 中間體。該方法突破了傳統反應對堿的依賴，進一步擴展了底物范圍，可成功用于復雜藥物、天然產物及功能材料的后修飾與合成，為構筑C–C鍵提供了綠色、高效的新工具。
論文信息
General Base-Free Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction via Electrophilic Substitution Transmetalation
Meng Zhang, Jing-Ran Shan, Yuke Xie, Lanen Wei, Prof. Haigen Xiong, Ge-Ning Xie, Prof. Ting Qi, Prof. Qinqin Shi, Prof. K. N. Houk, Prof. Hui Huang
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202512496
