炔烴化合物廣泛存在于具有生物活性的天然產物中，而且炔烴作為有價值的結構單元在點擊化學、生物正交標記、藥物化學等領域中表現出多功能性。在現代合成方法中，實現某個化合物的炔烴化通常是通過催化末端炔烴與該化合物的交叉偶聯來完成的。這類反應中最著名和應用最廣泛的便是過渡金屬催化的有機鹵化物與炔烴的偶聯反應，即Sonogashira反應。盡管這一交叉偶聯反應對于碳-碳鍵的形成扮演著重要的角色，但是這種類型的轉換通常需要使用高溫、較長的反應時間或助催化劑，這給該反應的應用帶來了限制。
近日，荷蘭格羅寧根大學Jeffrey Buter和Ben L. Feringa教授報道了一種通過乙炔鋰與普通芳基和烯基溴化物的交叉偶聯來構建芳基乙炔的高效方法（Nat. Catal. , DOI: 10.1038/s41929-020-0485-2）。所報道的方法為合成化學家提供了一種在溫和、無銅條件下快速替代經典Sonogashira反應的策略，可用于天然產物合成、材料合成和化學生物學中關鍵中間體的簡便制備（Fig. 1）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
最初作者以1-溴-3-(甲氧基甲基)苯（1）與市售的三甲基硅烷基乙炔鋰作為模版反應，對反應條件進行了探索（Table 1）。作者篩選了不同的鈀催化劑，發現O2活化的Pd[P(tBu3)]2是一種高活性催化劑，底物在30 min內以極高的轉化率（>99%）和選擇性（>99%）得到炔基化產物2。實驗表明，該催化體系強烈地受到有機鋰試劑和催化劑之間的化學計量比的影響，并且減少催化劑負載量或添加時間會都導致催化劑失活。作者還發現，[Pd(μ-I)PtBu3]2的催化活性比氧活化的Pd[PtBu3]2的催化活性要好。[Pd(μ-I)PtBu3]2與[Pd(μ-I)PtBu3]2/O2的比較結果表明，后者更廣泛適用于富電子和缺電子底物。所以，作者以[Pd(μ-I)PtBu3]2/O2催化體系用于研究底物范圍和官能團的適應性。
（圖片來源：Nat. Catal.）
接下來，作者利用優化的催化體系，研究了底物適用范圍（Table 2）。該反應與富電子和缺電子芳基溴化物相容良好，能提供良好產率的相應產物（5-23）。對于一些鄰位取代的芳基溴化物，升高溫度就可以得到更高產率的轉化（9、14和16）。在室溫下，具有空間位阻的雙鄰位取代產物21的產率為70%。烯基溴化物也可以作為相對應的偶聯試劑，生成產物23。作者還研究了該反應與雜環化合物的相容性，苯并二唑、吡咯、苯并噻吩、吲哚、異喹啉、二苯并呋喃酮和嗎啉都可以成功地進行炔基化（24-31），產率高達90%。
當作者將具有反應性的功能化（雜）芳烴應用于這一反應時。含有顯著酸性（芐基）氫原子的2-溴代茚和2-溴氟烯（pKa分別為20和23）以非常好的產率得到偶聯化合物32和33。含有羰基、酯基、氰基的底物也都表現出對有機鋰試劑很好的耐受性（35-37, 38-40, 41-43），也都以良好的產率得到相應的偶聯產物。作者還探討了使用二溴化物、三溴化物和四溴化物進行多重交叉偶聯反應的可能性。二溴化、三溴化和四溴化底物的反應提供了用作微孔材料、碳基材料以及樹枝狀大分子骨架的化合物（15, 45-48）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
隨后，作者探討了不同的乙炔鋰試劑與4-溴代苯胺和4-溴代苯三氟進行的交叉偶聯反應（Table 3）。如預期的那樣，改變乙炔的硅烷保護基并沒有改變反應效率（49, 50）。線性脂肪族末端炔烴1-己炔基鋰的偶聯得到交叉偶聯產物51和52。4-苯基-1-丁基鋰、6-氯-己烷-1-炔基鋰、環丙烷乙炔鋰、環己基乙炔鋰、含雜原子官能化的末端炔烴也能順利反應，生成相對應的偶聯產物（53-54 55-56, 57-58, 59, 66-71）。該方法也適用于合成雙芳基取代的乙炔（60-65）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
醛類是極有價值的有機化合物，在這個反應條件下，Weinreb酰胺72被DIBAL-H原位還原，得到四面體鋁中間體73，并與三甲基硅烷基乙炔鋰進行催化交叉偶聯，經酸性水溶液處理后，一鍋法得到醛74（Fig. 2）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
接下來，作者擴大了反應規模（Table 4）。作者將芳基溴化物與三甲基硅烷基乙炔鋰的量都定為2.5 g，富電子（8）和缺電子產物（18，75）均為以優異的產率分離（91–99%）。而空間位阻大的二鄰位取代芳基溴以87%的產率提供了相應的產物21（Table 4）。這也表明該反應隨著規模的擴大并沒有影響效率。
（圖片來源：Nat. Catal.）
最后，作者展示了該方法的實用性（Figure 3）。在之前的研究報道中，用于陽離子光敏劑合成的N,N-二甲基-4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯胺13、醫藥中間體24和用于制備1,4-雙(4-(苯乙炔基)苯乙炔基)苯薄膜的化合物15通過Sonogashira交叉偶聯反應進行合成時，都需要較高的反應溫度和較長的反應時間。而如果以本文中的合成方法，反應在室溫下就可以進行，只需要45分鐘就能獲得較好的產率。與之前報道的Sonogashira交叉偶聯方法的相比，這一反應的優勢更為突出。
（圖片來源：Nat. Catal.）
總結：
作者開發了一種高效的乙炔鋰交叉偶聯反應，實現了在溫和條件下對Sonogashira偶聯反應的替代。芳基溴化物和乙炔鋰在室溫下高效地進行了交叉偶聯反應（45分鐘），有著非常廣泛的官能團耐受性（>60例），成功高效的構筑了C(sp2)-C(sp)鍵。這一交叉偶聯反應也為天然產物、材料和藥物等含官能團分子的后期功能化開辟了許多新的途徑。
