on style="white-space: normal; line-height: 1.75em;">含氮雜環(huán)是藥物化學和農(nóng)藥化學中最重要的結構骨架，其中四氫喹啉及其衍生物廣泛存在于一系列具有生理活性的天然產(chǎn)物和藥物分子之中。因此對于手性四氫喹啉結構的催化不對稱合成吸引了合成化學家廣泛的研究興趣，近年來多種有效的構建手性四氫喹啉的催化不對稱方法被陸續(xù)開發(fā)出來，包括不對稱氫化反應、不對稱加成反應以及不對稱Povarov反應等。然而，這些方法大多都只適用于構建α-單取代的手性四氫喹啉產(chǎn)物，目前對于α,α-二取代氫化喹啉的不對稱合成并沒有通用的解決方案。此外，含氮雜環(huán)的動力學拆分反應也是獲得手性含氮雜環(huán)的一個有效方法，目前已有兩種策略已被開發(fā)用于含氮雜環(huán)的動力學拆分反應中，一種是基于不對稱N-酰化反應策略，一種是基于含氮雜環(huán)的不對稱脫氫策略，然而目前該兩種方法也都局限于α-單取代含氮雜環(huán)底物。 
在之前的研究中，上海科技大學楊曉瑜教授團隊利用芳胺類化合物與偶氮二甲酸酯的不對稱N-胺化反應生成三氮烷衍生物，實現(xiàn)了無保護聯(lián)萘二胺（BINAM）和聯(lián)萘氨基醇（NOBIN）的高效動力學拆分（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202009395）。最近，該團隊又發(fā)展了一種通過手性磷酸催化氫化喹啉與偶氮二甲酸酯的不對稱遠程胺化反應實現(xiàn)α,α-二取代氫化喹啉高效動力學拆分的方法，為該類雜環(huán)底物的不對稱合成提供了一種新的解決方案。值得一提的是，胺化產(chǎn)物C6-位引入的肼基可以在堿性條件下發(fā)生脫除，方便地回到手性氫化喹啉原料。在最優(yōu)條件下，作者對α,α-二取代四氫化喹啉的底物適用性進行研究，發(fā)現(xiàn)該反應可以兼容各種芳基和烷基取代。值得一提的是，α-單取代四氫化喹啉在該條件下也可以實現(xiàn)高效的動力學拆分。作者也進一步將該方法拓展到更易于官能團化的α,α-二取代二氫化喹啉的動力學拆分中，同時作者也證明該方法同樣適用于6,6-二取代5,6-二氫菲啶的動力學拆分，構建一系列具有手性季碳中心的含氮雜環(huán)化合物。
圖2. α,α-二取代氫化喹啉動力學拆分底物適用性表作者也對反應的機理以及立體選擇性根源進行了實驗研究。作者發(fā)現(xiàn)四氫喹啉底物中N-H基團對反應的立體選擇性具有重要影響。而將磷酸催化劑鄰位9-蒽基取代替換為立體位阻類似的H8-9-蒽基取代時，反應的活性和立體選擇性也會明顯變差，因此作者猜想多芳環(huán)的9-蒽基可能通過非共價吸引作用（例如π-π、CH-π作用等）參與與底物作用，進一步的Eyring分析實驗初步證明了該猜想。同時，作者也用過非線性效應實驗、反應動力學分析和競爭同位素實驗KIE進一步闡明了反應的機理，即手性磷酸催化劑通過雙氫鍵活化加以非共價吸引作用（例如π-π、CH-π作用等）活化 (S)-構型底物和偶氮二甲酸酯試劑，實現(xiàn)苯胺對偶氮試劑的對位-選擇性加成反應，該步反應是整個的決速步以及對映選擇性決定步驟；得到的加成產(chǎn)物快速發(fā)生芳構化反應即得到最終胺化產(chǎn)物。
作者也對得到的手性產(chǎn)物進行了轉(zhuǎn)化研究以證明該方法的應用潛力。胺化產(chǎn)物C6-的肼基可以方便地轉(zhuǎn)化為氨基；同時，更值得一提的是，該肼基可以在堿性條件下發(fā)生整體脫除，直接回到二氫喹啉原料。利用這一方法，作者可以快速、簡便地得到氫化喹啉那個不同構型的手性產(chǎn)物。手性二氫喹啉中的雙鍵是衍生物反應一個非常好的位點，作者通過環(huán)氧化、雙鹵化、羥鹵化以及雙疊氮化等反應，構建了一系列手性四氫喹啉衍生物。
在該工作中，楊曉瑜教授團隊發(fā)展了使用手性磷酸催化與偶氮二甲酸酯的不對稱遠程胺化反應成功實現(xiàn)了α,α-二取代氫化喹啉的高效動力學拆分反應，發(fā)展了一種實現(xiàn)該類具有重要合成意義的手性雜環(huán)化合物不對稱合成的有效方法。作者相信這一方法能進一步應用于具有挑戰(zhàn)性的胺類化合物（例如α-叔胺）的動力學拆分反應中，相關研究正在進行之中。相關成果發(fā)表在于Angewandte Chemie International Edition。楊曉瑜課題組助理研究員陳運榮博士為該文第一作者。該工作得到國家自然科學基金委、上海科技大學的資助。Asymmetric Synthesis of Hydroquinolines with α,α-Di-substitutions via Organocatalyzed Kinetic Resolution
Yunrong Chen, Chaofan Zhu, Zheng Guo, Wei Liu, Xiaoyu YangAngew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202015008
楊曉瑜，上海科技大學物質(zhì)科學與技術學助理教授，博士生導師。2007年于南京大學化學化工學院獲得學士學位；2012年于上海有機化學研究所獲得有機化學博士學位（導師：俞飚研究員）；于2013-2016年間在加州大學伯克利分校以及勞倫斯-伯克利國家實驗室從事博士后研究，合作導師是Dean Toste教授。2016年6月起，楊曉瑜加入上海科技大學物質(zhì)科學與技術學院，任助理教授、研究員、課題組長。楊曉瑜教授獲得國家海外高層次人才計劃、上海市浦江人才、2020 Thieme Chemistry Journals Award等榮譽，目前課題組的研究方向包括不對稱催化、糖化學等。https://spst.shanghaitech.edu.cn/2018/0301/c2349a51311/page.htmhttps://www.x-mol.com/groups/Yang_Xiaoyu
