分子中的氟原子或者含氟官能團可以帶來多種獨特的理化性質(zhì),因此含氟化合物在許多領(lǐng)域具有重要的用途,其合成方法學(xué)受到了廣泛的關(guān)注。除向非含氟分子內(nèi)直接引入氟原子或含氟基團以外,分子內(nèi)含氟官能團的衍生化反應(yīng)也是一個重要的策略。三氟甲基是含氟分子中最普遍存在的官能團之一,因此,可將三氟甲基轉(zhuǎn)化為復(fù)雜含氟官能團的C-F鍵官能化方法吸引了合成化學(xué)家的興趣。
近年來,多個課題組基于不同的反應(yīng)機理,成功發(fā)展了由三氟甲基底物出發(fā),經(jīng)C-F鍵活化過程生成多種二氟甲基反應(yīng)中間體進而實現(xiàn)后續(xù)官能團化的策略。例如,Ozerov等通過Lewis酸活化從三氟甲基底物生成二氟甲基碳正離子中間體,汪義豐和Houk團隊通過硼自由基介導(dǎo)的自旋中心轉(zhuǎn)移(SCS)反應(yīng)將三氟甲基羰基化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二氟甲基自由基中間體,張新剛團隊將三氟甲基芳烴底物轉(zhuǎn)化為芳基二氟甲基鈀中間體等。然而,將三氟甲基進行極性反轉(zhuǎn)生成二氟甲基碳負(fù)離子的方法卻十分有限;同時,已報道的合成方法尚無法在三氟甲基C-F鍵活化的基礎(chǔ)上實現(xiàn)后續(xù)的不對稱轉(zhuǎn)化構(gòu)建二氟甲基取代的立體中心。因此,實現(xiàn)三氟甲基的極性反轉(zhuǎn)以及后續(xù)的不對稱官能化反應(yīng)仍然是一項重要挑戰(zhàn)。
最近,清華大學(xué)焦雷副教授課題組將他們發(fā)展的N-硼基吡啶負(fù)離子化學(xué)運用到C-F鍵活化領(lǐng)域,成功結(jié)合Ir催化不對稱烯丙基烷基化體系,實現(xiàn)了4-三氟甲基吡啶的極性翻轉(zhuǎn)C-F活化以及后續(xù)的不對稱烯丙基化反應(yīng)。 焦雷課題組在之前的研究中發(fā)現(xiàn),聯(lián)硼酸酯在吡啶和醇負(fù)離子的作用下可以發(fā)生硼-硼鍵異裂反應(yīng)生成一類新穎的反應(yīng)中間體—N-硼基吡啶負(fù)離子,具有電子給體和親核試劑的雙重性質(zhì)。基于對這類中間體反應(yīng)模式的認(rèn)識,作者發(fā)展了一系列吡啶官能化與吡啶催化新反應(yīng)。作者設(shè)想,如果吡啶分子的4位帶有三氟甲基,所生成的N-硼基吡啶負(fù)離子中間體可能發(fā)生分子內(nèi)消除反應(yīng)脫去氟負(fù)離子,并最終轉(zhuǎn)化為吡啶取代的二氟甲基負(fù)離子親核試劑;如反應(yīng)體系中存在合適的親電試劑,則可能與這一親核性中間體反應(yīng)生成吡啶二氟甲基取代產(chǎn)物,實現(xiàn)三氟甲基吡啶的脫氟官能化反應(yīng)。 研究表明,聯(lián)硼酸酯和醇負(fù)離子的作用下,4-三氟甲基吡啶確實發(fā)生了脫氟極性反轉(zhuǎn)過程形成二氟甲基負(fù)離子,可以與醛、亞胺等親電試劑發(fā)生加成反應(yīng)而被捕獲。使用銥催化的不對稱烯丙基化反應(yīng)體系,則可以順利實現(xiàn)不對稱脫氟烯丙基化反應(yīng)。該反應(yīng)對于不同類型的烯丙基碳酸酯均有較好的耐受性,芳基、烯基、烷基、酯基或者酰胺取代的三氟甲基吡啶底物也均得到了較好的產(chǎn)率和選擇性。特別是三氟甲基嘧啶底物也取得了良好的效果,說明該反應(yīng)可兼容結(jié)構(gòu)相似的氮雜環(huán)體系。 有趣的是,在更高反應(yīng)溫度下使用聯(lián)硼酸酯與醇負(fù)離子處理脫氟烯丙基化產(chǎn)物可實現(xiàn)第二次脫氟官團化反應(yīng)。雖然反應(yīng)的效率和非對映選擇性不完全令人滿意,但這一結(jié)果表明了N-硼基吡啶負(fù)離子化學(xué)在三氟甲基的分步脫氟官能化中的潛在應(yīng)用。此外,這一極性反轉(zhuǎn)過程還適用于吡啶芐基甲基醚底物的C-O鍵的斷裂與烷基化反應(yīng),說明了該反應(yīng)機理的普適性。 在該工作中,焦雷課題組利用吡啶-聯(lián)硼酸酯-堿反應(yīng)體系實現(xiàn)了4-三氟甲基吡啶的極性翻轉(zhuǎn)C-F鍵活化,并結(jié)合Ir催化體系實現(xiàn)了不對稱脫氟烯丙基化反應(yīng)。該工作不僅為三氟甲基的不對稱脫氟官能化反應(yīng)提供了新的思路,也進一步擴展了課題組發(fā)展的N-硼基吡啶負(fù)離子化學(xué)的應(yīng)用范圍。 論文信息 Asymmetric Defluoroallylation of 4-Trifluoromethylpyridines Enabled by Umpolung C?F Bond Activation** Fei-Yu Zhou, Prof.?Dr. Lei Jiao Angewandte Chemie International Edition










