手性雙噁唑啉配體由噁唑啉環(huán)與連接骨架兩部分組成，在不對(duì)稱催化合成中有著廣泛的應(yīng)用，是過去30年最受關(guān)注的手性配體之一。
圖1. 合成BOX類配體常見方法
它兩個(gè)組成部分均會(huì)影響配體在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的表現(xiàn)。噁唑啉環(huán)修飾空間往往有限（受原料手性氨基醇的限制），而連接骨架可以有更大的修飾空間，不同連接骨架對(duì)反應(yīng)的影響很大。
1997年，Andersson等人通過烯烴的環(huán)丙烷反應(yīng)研究了不同連接骨架的雙噁唑啉配體與金屬的螯合尺寸對(duì)立體選擇性的影響：若張角較大，金屬距手性中心較遠(yuǎn)，不能有效利用手性環(huán)境導(dǎo)致反應(yīng)的對(duì)映選擇性較差；當(dāng)配體張角逐漸變小，金屬深嵌于配體手性環(huán)境中，反應(yīng)的對(duì)映選擇性得以提高。
圖2. 配體骨架基團(tuán)對(duì)反應(yīng)ee值的影響
連接骨架不僅僅是碳鏈，還可以是簡(jiǎn)單的脂環(huán)、芳香環(huán)、并環(huán)、螺環(huán)等，也可以是簡(jiǎn)單的雜原子如N、B等，以下為常見手性雙噁唑啉配體。
圖3. 常見的手性雙噁唑啉系列配體
手性雙噁唑啉配體（BOX）常應(yīng)用于不對(duì)稱Aldol反應(yīng)、加成反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)、傅-克反應(yīng)、自由基反應(yīng)等，下面將對(duì)BOX系列配體的常見應(yīng)用進(jìn)行介紹。 Aldol反應(yīng) 2003年，Evans課題組用BOX配體與Ni(II)配位催化實(shí)現(xiàn)了高對(duì)映選擇性的順式Aldol反應(yīng)，反應(yīng)過程中沒有醛自身縮合反應(yīng)發(fā)生，順式產(chǎn)物ee值可達(dá)到97%，該反應(yīng)與鹵化鎂催化的手性輔基控制的反式Aldol反應(yīng)形成了有利的互補(bǔ)。 J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8706. 2012年，Johnston 課題組報(bào)道了t-Bu-BOX-Cu(II)催化的芳香醛與溴代硝基甲烷的Henry反應(yīng)，順式和反式對(duì)映選擇性相當(dāng)。其中當(dāng)鄰-碘苯甲酸銅作為金屬鹽時(shí)，非對(duì)映體的ee值得到顯著的提高。經(jīng)過氧化和手性胺反應(yīng)，可以方便得到含兩個(gè)手性碳的氧代酰胺化合物。該方法是對(duì)制備α-氧代酰胺方法學(xué)的一種有力補(bǔ)充。 J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 15233. 共軛加成反應(yīng) 2008年，Snapper課題組報(bào)道了配體t-Bu-BOX 與Cu(II)絡(luò)合催化六元環(huán)狀不飽和酮酯與烯丙基硅烷進(jìn)行Hosoni-Sahurai 的共軛加成反應(yīng)。產(chǎn)物3可以通過進(jìn)一步轉(zhuǎn)化形成光活性的雙環(huán)骨架產(chǎn)物。 Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5049. 2011年, Doyle等報(bào)道了t-Bu-BOX-Cu(SbF6)2 催化的α,β-不飽和2-酰基咪唑與3-硅氧基-2-重氮-3-丁烯酸酯進(jìn)行的Michael加成反應(yīng)。該反應(yīng)提供了一種高官能化的手性重氮酯的合成方法，并能夠進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成兩個(gè)手性中心的二羧酸酯衍生物。 Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 6392. 環(huán)化反應(yīng) 早在1991年，Corey課題組就報(bào)道了[Fe(III)/(S,S)-Ph-box]絡(luò)合物催化的不對(duì)稱D-A反應(yīng)。這是最早使用BOX配體的不對(duì)稱反應(yīng)之一。通過對(duì)Lewis酸的篩選，使用Zn(SbF6)2可以得到最高的endo-選擇性及最高ee值。 J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 728. 2011年, Frontier課題組(MeCN)5Cu(SbF6)2(II)調(diào)節(jié)的二烯酮的環(huán)化反應(yīng)形成環(huán)戊烯酮羧酸酯的反應(yīng)，反應(yīng)先經(jīng)過Nazarav反應(yīng)成環(huán)，然后經(jīng)Wagner-Meerwein重排發(fā)生芳基或烷基的[1,2]遷移,生成高官能團(tuán)化的環(huán)戊烯酮化合物。通過加入與底物等物質(zhì)的量的BOX配體, 可順利實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的不對(duì)稱合成從而得到 (80% yield, 95% ee)。遺憾的是低催化量的不對(duì)稱反應(yīng)尚未實(shí)現(xiàn)。 Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 10981. 傅-克反應(yīng) 2011年，呂龍課題組報(bào)道了異丙基取代的雙噁唑啉與Cu(OTf)2 絡(luò)合催化吲哚與三氟甲叉丙二酸酯的傅-克烷基化反應(yīng)，得到含三氟甲基單元的手性季碳中心的吲哚衍生物。該方法被成功地應(yīng)用到植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑TFIBA的合成。 J. Org. Chem. 2011, 76, 2282. 2013年，賈義霞課題組報(bào)道了含有手性雙苯基的雙噁唑啉配體與Ni(ClO4)2絡(luò)合物催化的吲哚與β-三氟甲基硝基烯的傅-克反應(yīng),得到含有CF3基團(tuán)的手性季碳中心的吲哚衍生物。收率72%～95%, ee值可達(dá)97%。用不帶取代基的吡咯代替吲哚也能獲得優(yōu)異的反應(yīng)結(jié)果(51% yield, 96 ee%)。 J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 2983. 自由基反應(yīng) 2016年，上海有機(jī)所劉國(guó)生課題組通過發(fā)展的自由基接力的新策略，在室溫下實(shí)現(xiàn)了芐位sp3碳?xì)滏I的活化，以最短的路線，高對(duì)映選擇性地得到手性腈類化合物。由原位生成的高活性自由基X?攫取C(sp3)-H上的氫得到芐基自由基，該芐基自由基與Cu(II)-BOX絡(luò)合物反應(yīng)得到產(chǎn)物。這是國(guó)內(nèi)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域首篇Science之作，可以由簡(jiǎn)單石油化工產(chǎn)品一步反應(yīng)獲得手性腈類化合物，具有非常廣的應(yīng)用前景。 Science, 2016, 353, 1014. 2019年，劉國(guó)生團(tuán)隊(duì)又在烯丙基C-H鍵精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化中取得重大進(jìn)展。該反應(yīng)采用結(jié)合了N-中心自由基(NCR)的Cu(II)-BOX催化劑來精準(zhǔn)調(diào)控HAT，能夠放大如烯丙基等復(fù)雜分子中C-H鍵的位點(diǎn)選擇性，為復(fù)雜的含烯烴分子的精準(zhǔn)官能團(tuán)化提供了潛在的通用方法。 Nature, 2019, 574, 516. 其他反應(yīng) 2012年，唐勇課題組報(bào)道了非對(duì)稱雙噁唑啉配體與CuOTf?0.5C6H5絡(luò)合催化反式和順式烯烴與重氮乙酸酯的環(huán)丙烷化，分別得到trans-和cis-式產(chǎn)物。該反應(yīng)提供了一種獲得高非對(duì)映選擇性和高對(duì)映選擇性的三取代環(huán)丙化化產(chǎn)物的方法，帶有柔性搖擺芐基的雙噁唑啉與Cu(I)形成催化劑對(duì)該反應(yīng)表現(xiàn)高活性和高立體選擇性, 對(duì)于反式烯烴環(huán)丙烷化的催化效果尤其好，具有一定的通用性。 Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 8838. 2011年，Gregory C. Fu課題組報(bào)道了環(huán)戊烷骨架的雙噁唑啉配體與NiCl2組成的催化體系催化二芳基鋅與消旋的α-鹵代氰進(jìn)行的Negishi偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，得到77%～99%的收率和81%～99% ee值，這是第一例在-78℃下，α-鹵代烷基氰作為親電試劑與芳基鋅進(jìn)行的Negeshi交叉偶聯(lián)反應(yīng)。 J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9102 2012年，Yoon課題組報(bào)道了通過10 mol% BOX-Fe(II)絡(luò)合物催化烯烴與氮氧丙啶進(jìn)行的羥基胺基化反應(yīng)，生成了高區(qū)域選擇性和高對(duì)映選擇性的含有兩個(gè)手性碳原子的1,3-噁唑烷化合物，將所得產(chǎn)物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化可得到光活性的氨基醇化合物。 J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12370. 2012年，Kesavan課題組報(bào)道了剛性骨架的Py-BOX-Sc(III)催化的分子內(nèi)亞胺的酰胺化反應(yīng)得到高對(duì)映選擇性的2,3-二氫喹諾唑酮。反應(yīng)試劑無論用芳香醛還是烷基醛，均可取得高收率和高對(duì)映選擇性。該反應(yīng)同通過PyBOX配體的位阻效應(yīng)控制了反應(yīng)的對(duì)映選擇性。 Org. Lett. 2012, 14, 1896. 從BOX類配體三十幾年的發(fā)展史來看，BOX配體已在各種復(fù)雜分子的不對(duì)稱催化反應(yīng)被廣泛的應(yīng)用。也進(jìn)一步說明選用合適的配體是不對(duì)稱催化反應(yīng)成功的關(guān)鍵因素之一。
