華東理工大學鄧衛平教授課題組設計開發了結構新穎、反應性質獨特的吲哚離域1,3-偶極體（IDDP），并通過其參與的催化不對稱[3 + 2]環加成反應，實現了手性環戊烷并[b]吲哚和吡咯并[1,2-a]吲哚兩類重要稠環吲哚化合物的結構發散性、高立體選擇性合成。
吲哚是自然界中分布最廣的雜環之一，相應的吲哚衍生物在合成化學、生物醫藥、材料化工等領域均有著重要應用。其中，手性稠環吲哚骨架衍生物以其獨特的理化性質和廣泛的生理活性，在藥物分子、天然產物及活性化合物中占有重要地位，因此，其催化不對稱合成研究已引起了有機合成化學家和藥物化學家們的廣泛關注。鑒于結構多樣性導向的有機合成化學和創新藥物研究對新型合成方法和策略的不斷需求，設計開發具有多重反應位點、能夠實現結構發散性合成的新型吲哚類合成子，高效、高選擇性的構建結構多樣的手性稠環吲哚骨架依然具有重要意義。
近年來，華東理工大學鄧衛平教授課題組一直致力于手性稠環吲哚骨架的催化不對稱構建研究，構建了一系列結構多樣的吲哚并五元、六元和七元環骨架(ACS Catal., 2016, 6, 5685; Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 2191; Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 2843; Org. Chem. Front., 2018, 5, 3430; J. Org. Chem.,2019, 84, 11186; Org. Lett., 2019, 21, 5514; Org. Lett., 2020, 22, 4026; Org. Lett., 2020, 22, 4547; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 1238; Sci. China Chem., 2020, 63, 911)。最近，該課題組又將吲哚骨架與烯丙醇模塊進行巧妙融合，設計了結構簡單且易于制備的乙烯基吲哚并噁唑酮化合物，其在金屬催化劑（鈀或銥）作用下，脫除二氧化碳，可以獲得反應性質獨特的吲哚離域1,3-偶極體（IDDP）。理論上，由于吲哚環的離域作用，IDDP能夠以氮雜1,3-偶極體（NCC）和全碳1,3-偶極體（3C）兩種形式參與反應，因此該活性反應中間體有望為結構多樣性構建手性吲哚稠環骨架提供新的思路。作者通過選擇合適的親偶極體和催化體系，高區域選擇性的實現了手性環戊烷并[b]吲哚及吡咯并[1,2-a]吲哚兩類重要化合物的結構發散性合成（圖1）。
圖1. 吲哚離域1,3-偶極體的設計及其在手性稠環吲哚化合物結構發散性合成中的應用研究
圖2. 金屬鈀催化不對稱[3 + 2]環加成反應的配體篩選
在Pd2(dba)3·CHCl3/(R, Ra)-L1f催化體系下，作者對反應條件進一步優化后，對底物的普適性進行考察（圖3），該催化體系對含有不同取代基的乙烯基吲哚并惡唑酮1與亞芐基丙二腈2均具有較好的兼容性，以優秀的收率、區域選擇性和立體選擇性合成了一系列取代基多樣的手性環戊烷并[b]吲哚化合物3（21例）。
圖3. 金屬鈀催化不對稱[3 + 2]環加成反應的底物拓展
值得注意的是，在上述最佳條件下作者還嘗試選擇2-氰基-3-芳基-丙烯酸酯5作為底物對該反應進行考察（圖4）。該反應能夠順利進行并以較好的收率、優秀的立體選擇性得到了一系列含有3個連續手性中心（包含一個季碳手性中心）的環戊烷并[b]吲哚化合物6。
圖4. 含有3個連續手性中心的環戊烷并[b]吲哚化合物的不對稱合成
為了進一步探究該吲哚離域1,3-偶極體作為氮雜1,3-偶極體在稠環吲哚合成中的應用，作者設計了金屬銥活化的乙烯基吲哚并惡唑酮與異硫脲類含氮雜環親核催化劑活化的酸酐間的[3 + 2]環加成反應，高效構建吡咯并[1,2-a]吲哚骨架（圖5）。通過系統的反應條件優化，最終確定金屬銥絡合物A1與異硫脲類催化劑B3為最佳協同催化體系并對底物普適性進行考察。該協同催化體系對多種底物（芳基乙酸酐、雜芳基乙酸酐、烯基乙酸酐）具有較好的耐受性，以中等至優秀的收率、優秀的立體選擇性合成了一系列吡咯并[1,2-a]吲哚類化合物（20例）。
圖5. 銥/路易斯堿協同催化不對稱[3 + 2]環加成反應的底物拓展
最后，作者對上述兩類反應的實用性進行了考察。兩類反應放大至2.5 mmol 級別，反應都能順利進行并保持優秀的收率及立體選擇性。此外，作者還對部分產物進一步衍生化（圖6）：產物6e可被LiAlH4還原得到含有β-氨基醇結構的環戊烷并[b]吲哚化合物9，化合物9在碘的作用下發生分子內醚化反應以優秀的收率生成四氫呋喃并環戊烷并[b]吲哚化合物10；產物8c在釕催化劑作用下與丙烯酸酯發生烯烴復分解反應得到α,β-不飽和酯11，在硼試劑及過氧化氫的作用下發生硼氫化氧化反應的到手性伯醇化合物13，在鈀碳/氫氣作用下發生還原反應得到手性吲哚啉化合物14。在上述所有轉化過程，產物的立體選擇性都得到了較好的保持。
圖6. 反應的實用性考察
相關成果近期在線發表于Science China Chemistry。華東理工大學博士研究生田飛和楊武林副研究員為文章的共同第一作者，通訊作者為鄧衛平教授和楊武林副研究員。詳細內容見：Fei Tian, Wu-Lin Yang*, Tao Ni, Jian Zhang & Wei-Ping Deng*. Catalytic asymmetric dipolar cycloadditions of indolyl delocalized metal-allyl species for the enantioselective synthesis of cyclopenta[b]indoles and pyrrolo[1,2-a]indoles. Sci China Chem, 2020, 63, https://doi.org/10.1007/s11426-020-9854-3.
楊武林，博士，特聘副研究員，碩士生導師。2012年7月本科畢業于華東理工大學，2017年9月獲華東理工大學博士學位，導師：鄧衛平教授，其中2016年9月-2017年8月受國家留學基金委資助在美國羅格斯大學聯合培養。2017年10月-2019年12月在華東理工大學藥學院從事博士后研究，合作導師為李忠教授。2019年12月起任華東理工大學特聘副研究員。主要研究方向為基于新概念、新試劑和新反應的手性雜環化合物催化不對稱合成。
來源：中國科學化學
