研究背景

C–H鍵烷基化和亞烷基化都是重要的基礎有機合成反應。烷基鹵化物是最常見的烷基和亞烷基源，貴金屬催化的烯烴插入C–H鍵作為一種原子經濟性的烷基化手段，目前也得到了一定的發展。此外，卡賓插入C–H鍵也是一種高效的烷基化方法。由于已知的C–H鍵烷基化和亞烷基化方法難以滿足有機合成中日益增長的多樣性需求或環境友好要求，因此，繼續開發高效而實用的相關新反應具有重要意義。

烯烴復分解反應已成為有機合成、烷烴重組和聚烯烴降解的強力工具。能否將烯烴開發為亞烷基源，以之替代熱敏感的重氮化物和較昂貴的有機攜二鹵化物，屬于尚待發展的挑戰性課題。利用烯烴作為亞烷基源建立的C–H鍵亞烷基化方法，目前鮮有報道。對于能否利用碳碳雙鍵斷裂所產生的亞烷基單元實現C–H鍵烷基化反應，尚不得而知。

研究內容

基于上述背景，復旦大學化學系周錫庚教授課題組開發了基于烯基酮亞烷基轉移的C–H鍵烷基化和亞烷基化新方法。以烯基酮為亞烷基源，酮或內酰胺作為接受體，二芳基甲醇作為氫源，稀土氨基配合物為催化劑時，實現了烯基酮的加氫亞烷基轉移，分別得到對應酮和內酰胺的α-烷基化產物，這是利用其它亞烷基源難以實現的反應。底物拓展實驗結果表明，該反應對芳酮的a-芐基化反應具有良好的普適性，能夠兼容雜芳基、鹵素、腈基、酯基、硼酸酯基和（未）保護的氨基等官能團。值得注意的是，脂肪酮也能在立體位阻小的a-位發生區域選擇性烷基化反應。在吲哚酮的a-烷基化反應中，二級和三級內酰胺都能以較高的收率得到目標產物。

有意義的是，當催化劑切換為氫氧化鉀并不加氫源時，烯基酮還能與一系列碳基親核試劑，如吲哚酮、茚、雙苯并噻唑基甲烷以及苯乙腈等發生轉移亞烷基化反應，形成對應的取代烯烴。在少數幾種前期報道的貴金屬催化烯基酮亞烷基轉移反應中，烯基酮僅限于乙烯基酮和雙取代烯基酮。與之不同的是，在上述轉移烷基化和亞烷基反應中，三取代烯烴表現出更高的反應活性。另外，作者還首次實現了立體位阻更大的四取代烯烴的亞烷基轉移。

后續作者還嘗試了利用這些新烷基和亞烷基化方法修飾生物活性分子。雌酮衍生物可以以不錯的產率實現羰基α位的烷基化反應。地西泮也能成功實現羰基的α-亞烷基化。齊拉西酮是一種市售的常見藥物，該分子能同時實現羰基α位的烷基化與亞烷基化。

在該工作中，周錫庚教授團隊利用烯基酮的亞烷基轉移反應，建立了羰基化合物α-烷基化和活潑亞甲基化合物亞烷基化的新方法。該方法具有催化體系簡單、底物適用范圍廣、無添加劑等優點，并突破了多取代烯難發生亞烷基轉移的困局。

Versatile C─H Alkylation and Alkylidenation via Catalytic Alkylidene Transfer of Enones

Yitu Wang, Xiaoke Shou, Yi Xu, Xigeng Zhou

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202502619