C–H鍵的精準官能團化是構建復雜分子的關鍵挑戰。傳統選擇性C–H鍵活化策略常依賴于含特定基團的底物，但存在步驟多、官能團兼容性差和原子經濟性較低等問題。當前用于C–H直接官能團化的策略主要基于氫原子轉移（HAT）機制，但其對化學環境相似的多種C–H鍵難以精準辨識，亟待研究新的作用機制以解決當前困境。近年來，光電催化已成為區域選擇性C–H鍵活化的有效策略，但其仍存在區域選擇性中等、環狀底物開環、底物適用性較差等難點（圖 1）。
圖1 區域選擇性C–H活化的研究
浙江工業大學藥學院、綠色制藥協同創新中心蘇為科團隊李堅軍教授課題組發現了一種新型的單電子轉移（SET）機制，揭示了相鄰C–H鍵間電子密度的極微差異，采用新型多聯吡啶鈷配合物光催化劑，實現了光電協同催化下含氮、氧脂肪族烷烴區域選擇性α-C–H雜芳基化反應，為提升該類反應區域選擇性提供新途徑（圖2）。
圖2 光電催化下鈷介導的含雜原子脂肪族烷烴區域選擇性α-雜芳基化
該研究初步的條件篩選確定了較適的鈷基光催化劑[Co(4,4'-Me2bpy)3](PF6)2、電解質LiClO4、質子源TFA以及390 nm光照和1 V恒電壓條件（表1）。
表1 模板反應的條件優化
后續底物拓展部分，本文針對醚類、酰胺類、醇類底物以及各類藥物和活性物質進行了底物適用性的考察，發現大多數底物都具備較優異的收率和區域選擇性，如2-甲基四氫呋喃、環戊基甲基醚、N-甲基吡咯烷酮等（圖3）。
圖3 光電催化含雜原子脂肪族α-C–H雜芳基化反應的底物拓展
所得產物經后期修飾可轉化為呋喃環、醛基、仲胺、叔胺，展現出該反應策略的多功能修飾潛力。其中羥甲基化產物可作為關鍵中間體進行多步反應制得Mavorixafor的外消旋體、CXCR4拮抗劑、選擇性鋅螯合劑TPEN（圖4）。
圖4 產物后期衍生化研究
此外，作者通過熒光淬滅、紫外吸收、同位素動力學效應實驗、自由基捕獲實驗、伏安循環實驗等，較系統研究了多聯吡啶鈷配合物作為光催化劑的理化性質及與含雜原子脂肪族烷烴之間的相互作用，探究反應位點間的競爭機制，并進一步提出了可能的反應機理（圖5）。
圖5 反應機制研究及可能的反應機理
該研究開發了由多聯吡啶鈷配合物光催化劑介導的光電協同催化體系，通過單電子轉移（SET）過程實現了含雜原子脂肪族化合物的高區域選擇性α-雜芳基化，并通過氧化、水解、還原及氯甲基化等后續衍生化研究，證實了該方法在藥物合成中的多功能修飾潛力。該策略區別于傳統HAT過程，利用SET機制實現對醚類、酰胺類等含氧、氮原子的底物的α-位點專一選擇性，可為精準C–H官能團化提供新路徑。
論文信息
Cobalt Polypyridyl-Enabled Highly Regioselective α-Heteroarylation of N,O-Containing Aliphatics Through Photoelectrocatalysis
Wen Lin, Ting Lv, Zhizi Wang, Jintong Xie, Jie Sun, Wenjian Wang, Chaodong Wang, Prof. Dr. Jianjun Li
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202515935
